Zoek een artikel

In de afgelopen tien jaar heeft de ontwikkeling van nieuwe technieken in de diagnostiek van erfelijke ziekten een enorme voortgang gekend. Deze nieuwe technieken bieden naast snelheid ook mogelijkheden om breder te zoeken dan één gen tegelijk. Ook op het gebied van genodermatosen heeft de DNA-diagnostiek zich in de afgelopen jaren ontwikkeld, en zijn er nieuwe mogelijkheden ontstaan om voor patiënten waarbij voorheen geen mutatie werd gevonden, dit nu wel te achterhalen. De ontwikkeling van de DNA-diagnostiek voor erfelijke huidziekten wordt hier beschreven.

p-phenylenediame (PPD) en toluene-2,5-diamine (TDA) zijn sterke allergenen en de meest gebruikte precursors in oxidatieve haarverfproducten. Recent werd 2-methoxymethyl-p-phenylenediamine (ME-PPD) ontwikkeld, een precursor met vergelijkbare kleureigenschappen en een verlaagd risico op sensibilisatie. ME-PPD werd ontwikkeld ter preventie van sensibilisatie, niet voor individuen die reeds gesensibiliseerd zijn voor haarverfallergenen zoals PPD of TDA. Klinische studies toonden aan dat PPD allergische individuen kunnen kruisreageren met ME-PPD, maar dat ME-PPD soms ook getolereerd wordt.

Mastocytose is een zeldzame ziekte waarbij er sprake is van toename van mestcellen. Bij kinderen is er meestal sprake van cutane mastocytose, waarbij er klinisch onderscheid gemaakt kan worden in drie subtypes; maculopapulaire cutane mastocytose, het mastocytoom, en diffuse cutane mastocytose. Over het algemeen is de prognose goed met spontane regressie in de pubertijd. Voor het maculopapulaire subtype is gebleken dat de grootte van de laesies van invloed is op het beloop, waarbij patiënten met gemiddeld grotere laesies (≥ 1 cm) een beter beloop hebben dan patiënten met kleinere laesies (< 1 cm). Symptomatische behandeling met antihistaminica is enkel geïndiceerd bij klachten, zoals (aanvalsgewijze) jeuk, flushing of spontane urticaria.

Anti-p200-pemfigoïd is een zeldzame variant van pemfigoïd (± 2% van alle pemfigoïdziekten), gekarakteriseerd door autoantistoffen gericht tegen een nog niet volledig gekarakteriseerd 200kDa-eiwit in de basalemembraanzone. Het klinisch beeld is heterogeen en kan overeenkomen met onder andere bulleus pemfigoïd. Een acrale distributie van blaren kan voor clinici een aanwijzing zijn in
de richting van anti-p200-pemfigoïd. Histopathologisch onderzoek toont subepidermale blaarvorming met een neutrofiel inflammatoir infiltraat, in tegenstelling tot een eosinofiel infiltraat bij bulleus pemfigoïd. De diagnose wordt gesteld door de combinatie van directe immunofluorescentie- en immuunserologische testen, waarbij een bodem (dermale) aankleuring bij indirecte immuunfluorescentie op zoutgespleten huid en immunoblot met humaan dermaal extract een sleutelrol spelen. Vanwege de zeldzaamheid bestaan er geen gerichte therapeutische adviezen en wordt de richtlijn voor behandeling van bulleus pemfigoïd gevolgd.

Pemphigus vulgaris is een auto-immuunblaarziekte gemedieerd door antilichamen tegen desmogleïne 1 en 3. De eerstelijnstherapie voor pemphigus is systemische corticosteroïden met anti-CD20-therapie (rituximab) om B-cellen te elimineren. In het Centrum voor Blaarziekten van het Universitair Medisch Centrum Groningen werden sinds 2005 meer dan 100 patiënten met pemphigus vulgaris en pemphigus foliaceus behandeld met rituximab. Alle patiënten bereikten partiële of complete remissie met deze therapie. Hier presenteren we een casus met fulminante mucocutane pemphigus vulgaris refractair op rituximab. Het falen van rituximab bleek niet te berusten op anti-rituximab antilichamen. Na een tweede recidief werd besloten om ook de plasmacellen (CD20-negatief) te elimineren gebruikmakend van het multipel myeloomprotocol bestaande uit cycli met bortezomib (Velcade), cyclofosfamide en dexamethason (VCD-kuren) gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Hierop trad geleidelijk blijvende klinische en serologische remissie op. Na 5 VCD-kuren was de huid gesloten. Deze casus was een medische en verpleegkundige uitdaging met meer dan 227 opnamedagen in een periode van 11 maanden. Patiënt wacht momenteel op autologe stamceltransplantatie dat het blijvend effect moet consolideren door eliminatie van de laatste pathogene plasmacellen.

Een zeldzame maar ernstige complicatie van hidradenitis suppurativa (HS) is het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom (PCC). Het HS-geassocieerde PCC kan zich presenteren als een pijnlijk, persisterend ulcus of een tumor in het gebied van de HS, zonder typische kenmerken passend bij HS zoals sinusvorming en inflammatie. Met name mannelijke patiënten met langdurige bestaande HS in extra-axillaire gebieden hebben een verhoogd risico op maligne ontaarding. Deze casus van HS-geassocieerd vulvair PCC toont aan dat ook bij vrouwen maligne ontaarding van HS voorkomt en dat er, naast lichen sclerosus vulvae (via dVIN) en hr-HPV (via uVIN), een derde ziektebeeld is dat kan leiden tot vulvacarcinoom; chronische HS. De clinicus dient zich in geval van chronische HS bewust te zijn van de kans op maligne ontaarding en laagdrempelig histopathologisch onderzoek te verrichten. De stadiëring, behandeling en follow-up van HS-geassocieerd vulvair PCC horen thuis bij een gynaecologische oncoloog met expertise op het gebied van vulvacarcinoom in een academisch centrum.

Epidermolysis bullosa (EB) veroorzaakt door EXPH5- mutaties is een zeldzaam subtype, dat recentelijk is geïdentificeerd. Wij beschrijven een casus met homozygote nonsense mutaties in het EXPH5-gen bij een 15-jarige vrouw. Dit gen codeert voor het vesikel transporteiwit synaptotagmin-like homologue lacking C2 domains B (Slac2-b, tevens bekend als exofiline-5) en veroorzaakt EB-simplex met splijting in de basale cellaag. Het fenotype van onze casus ging gepaard met vlekkige pigmentatie (MP, mottled pigmentation) die zich pas op haar tiende levensjaar openbaarde. De elektronenmicroscopische bevindingen waren aanleiding om een hypothese op te stellen voor het ontstaan van pigmentafwijkingen bij Slac-2b-anomalie. De patiënt die wij beschrijven is één van de oudste casus in de literatuur met EXPH5- mutaties, waardoor het late-onset-symptoom van MP zich kon manifesteren.

Een jeukende auto-immuunblaarziekte zonder blaren klinkt als een contradictio in terminis, echter blaarvorming blijft achterwege bij één op de vier patiënten met de meest voorkomende auto-immuunblaarziekte pemfigoïd. Dit kan een valkuil zijn voor dermatologen met als gevolg een lange diagnostische delay voor de patiënt. Het betreft vaak oudere patiënten met therapieresistente jeuk, zoals in de hier beschreven casus van een 80-jarige vrouw met persisterende jeuk op het hele lichaam. Ondanks het gebruik van emolliens en lesionaal sterke dermatocorticosteroïden verbeterden de jeukklachten nauwelijks gedurende een jaar. Directe immuunfluorescenctie (DIF) op een huidbiopt was negatief, de diagnose cutaan pemfigoïd werd echter bevestigd met immuunserologische testen, waaronder indirecte immuunfluorescentie (IIF) op zoutgespleten huidsubstraat. Het is daarom aan te raden standaard zowel DIF op een huidbiopt én IIF op zoutgespleten huid te verrichten bij een patiënt met verdenking op pemfigoïd. De patiënt bereikte volledige remissie van cutaan pemfigoïd met clobetasolcrème aangebracht op het gehele lichaam behoudens het gelaat, als alternatief voor oraal prednison.

Hoogrisicobasaalcelcarcinoom (BCC) in het gelaat wordt doorgaans chirurgisch behandeld, bij voorkeur met Mohs micrografische chirurgie. Symptomatisch gemetastaseerde of lokaal uitgebreide BCC’s die ongeschikt zijn voor chirurgische behandeling of radiotherapie kunnen systemisch behandeld worden met vismodegib of sonidegib. Systemische chemotherapie met R-CHOP wordt frequent gebruikt in de behandeling van non-hodgkin B-cellymfomen. De effectiviteit van deze middelen bij de behandeling van BCC is onbekend. Deze casus toont een indrukwekkende klinische en histopathologische respons op een lokaal uitgebreid BCC in het gelaat bij een patiënt met een diffuus grootcellig B-cellymfoom behandeld met R-CHOP.

Mycoplasma pneumoniae (MP) is een veelvoorkomende oorzaak van bacteriële luchtweginfecties, in het bijzonder bij jong volwassenen. Bij 25-30% komen hierbij huidafwijkingen voor. Wij beschrijven een 12-jarige jongen met een ernstige orale en genitale mucositis, conjunctivitis en enkele atypische targetlaesies met koorts, dyspneu voorafgegaan door een luchtweginfectie. Op basis van het klinische beeld, de histopathologie, de afwezigheid van recent geïntroduceerde medicatie, de positieve PCR van de nasofarynx en serologie voor MP werd de diagnose stevens-johnsonsyndroom (SJS), veroorzaakt door MP gesteld. In recente literatuur wordt ook gesproken over ‘MP-geassocieerde mucositis’ of ‘MP-geïnduceerde rash en mucositis’, waarbij de discussie bestaat of dit moet worden beschouwd als een aparte entiteit. De patiënt werd succesvol behandeld met azitromycine en prednisolon.

Stevens-johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) gaan gepaard met zowel hoge mortaliteit als morbiditeit. In > 90% van de gevallen treedt slijmvliesbetrokkenheid op, waarvan de ernst niet altijd correspondeert met de ernst van de huidafwijkingen. Voorts zijn oogcomplicaties op lange termijn berucht. Wij presenteren een tweetal casus van Nevirapine geïnduceerd SJS bij hiv-positieve patiënten. De huidafwijkingen verbeterden binnen enkele dagen na staken van nevirapine en behandeling met intraveneuze dexamethason-pulstherapie. Echter, beide casus werden gecompliceerd door ernstige conjunctivitis met uitgebreide ulceratie van oculaire mucosa, waarvoor een amnionmembraantransplantatie geïndiceerd was. Bij follow-up bleken bij één van de patiënten nog aanhoudende klachten van blijvend droge ogen en een verminderde visus van één oog. Beide casus illustreren het belang van nauwe betrokkenheid van de oogarts bij de behandeling van SJS/TEN, ook wanneer de huidbetrokkenheid relatief beperkt lijkt.

Paraneoplastische pemphigus (PNP) is een zeldzame auto-immuunblaarziekte met een hoge mortaliteit. Er bestaan goede serologische bepalingen om de diagnose te bevestigen; als de clinicus er maar aan denkt. Wij presenteren hier een casus van een jonge vrouw met een pijnlijke progressieve stomatitis, die eerder als lichen planus werd behandeld. Aanvullende serologie leidde tot de diagnose PNP, waarna verdere oncologische screening werd ingezet. De PNP bleek te berusten op het zeldzame folliculair dendritischcelsarcoom in het omentum. Ondanks chirurgisch verwijderen van het sarcoom en behandeling met systemisch hoge dosis corticosteroïden, rituximab en intraveneuze immuunglobulines, persisteerde de stomatitis en ontwikkelde patiënt een bronchiolitis obliterans waaraan zij, zes maanden na het stellen van de diagnose, overleed. Deze casus illustreert het fulminante beloop dat PNP kan hebben, en roept op tot verdere studies naar risicofactoren en behandeling van bronchiolitis obliterans en PNP.

Een 27-jarige man, bekend met recessieve dystrofische epidermolysis bullosa, severe generalized (RDEB-SG), presenteerde zich op de polikliniek Dermatologie met een sinds zes maanden bestaande tumor op de linker laterale malleolus. Histopathologisch onderzoek toonde een matig-goed gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom (PCC), waarvoor excisie plaatsvond met een marge van een cm. Vier jaar later ontwikkelde hij een recidief van de tumor, gelokaliseerd aan de rand van het eerder geëxcideerd gebied. Excisie met 1 cm marge was basaal irradicaal, radicale re-excisie volgde. Sindsdien heeft patiënt nog een tweetal PCC’s ontwikkeld, beide in de omgeving van bovengenoemd PCC. Bepaalde vormen van epidermolysis bullosa (EB) zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een PCC. Deze PCC’s ontstaan dan met name ter plaatse van chronische wonden en verlittekening. In patiënten met RDEB-SG is het cumulatieve risico op het ontwikkelen van ten minste één PCC 90,1% op 55-jarige leeftijd. Ondanks dat het merendeel van de gevonden PCC’s goed gedifferentieerd is, gedragen ze zich vaak agressiever dan de conventionele PCC’s en hebben ze een hoger risico op metastasering. Hierdoor vormt dit de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met RDEB. Recent zijn er praktische richtlijnen verschenen voor de controle, diagnostiek en behandeling van PCC’s bij EB-patiënten, die de behandelend arts kunnen ondersteunen in het maken van beslissingen. Chirurgische excisie met ruime marge (2 cm) wordt aanbevolen als de behandeling van eerste keus.

De ernstige gegeneraliseerde vorm van recessieve dystrofische epidermolysis bullosa (RDEB-gen sev), wordt veroorzaakt door bi-allelische nulmutaties in het COL7A1-gen. Deze mutaties leiden tot volledige afwezigheid van het type VII-collageen dat normaliter zorgt voor aanhechting van de epidermis aan de dermis in de vorm van ankerfibrillen. RDEB-gen sev wordt gekenmerkt door blaren van huid en mucosa na geringe wrijving. Op dit moment is er geen therapie beschikbaar voor de ziekte en is behandeling gericht op symptoombestrijding. RNAgerichte therapieën zijn een veelbelovende groep van therapieën die op het RNA-niveau ingrijpen om de ziekte te voorkomen. In deze studie hebben we antisensegemedieerde exon skipping onderzocht als potentiële therapie voor RDEB-gen sev. Na grondige in-silicoselectie en optimalisatie van exon skipping in vitro, hebben we de stap richting klinische toepasbaarheid onderzocht in een in-vivohuid-graftmodel. Omdat de gehele huid en ook mucosa is aangedaan in de patiënten is een systemische therapie wenselijk voor RDEB. Om de systemische toepasbaarheid van exon skipping te onderzoeken hebben we antisense oligonucleotiden systemisch toegediend via subcutane injecties in het graftmodel. Na acht weken en een totaal van veertig injecties werden de grafts geoogst en onderzocht voor exon skipping en type VIIcollageenexpressie. Exon skipping en herexpressie van type VII-collageen werd gezien in de patiëntengrafts van behandelde muizen. Dit laat de potentie zien van exon skipping als systemische therapie voor RDEB-gen sev.

Wij beschrijven een 52-jarige vrouw die zich presenteerde met zeer pijnlijke en snel uitbreidende blaren op de vingers en handruggen. Na het uitsluiten van een infectie werd de diagnose bulleuze pyoderma gangrenosum (PG) gesteld. Prednisolon 2 mg/kg/dag werd gestart, waarna het beeld snel in remissie trad. PG is een pijnlijke en snel progressieve neutrofiele dermatose. De huidziekte kenmerkt zich door blaren, ulcera en/of pustels met rondom een lividekleurige ondermijnde rand. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. Histopathologie en laboratoriumonderzoek voegen weinig toe, hoewel het belangrijk is een infectieuze oorzaak uit te sluiten. Tevens dient bij bulleuze PG onderzoek ingezet te worden naar onderliggend lijden. Orale corticosteroïden genieten de therapeutische voorkeur, in combinatie met adequate pijnstilling en wondzorg. Chirurgische interventie dient te worden vermeden.

Een 30-jarige vrouw, bekend met psoriasis vulgaris, ontwikkelde koorts en een progressief, pijnlijk erytheem met pustels en erosies verspreid over het lichaam. Vijf dagen daarvoor was zij wegens erysipelas gestart met flucloxacilline. Op verdenking van toxische epidermale necrolyse (TEN) met sepsis werd zij opgenomen op de intensivecare-unit (ICU) van het UMCG. Kort hierna volgde overplaatsing naar de ICU van het Brandwondencentrum vanwege toename van de erosieve afwijkingen, hemodynamische en respiratoire instabiliteit. Op basis van het klinische beeld, de histopathologie, de laboratoriumonderzoeken en het verdere beloop werd de diagnose acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) gesteld. Tien dagen na ontstaan van de eruptie was de huid geheel genezen met postpustuleuze desquamatie. Verdere verbetering trad op en drie maanden na ontslag toonden epicutane allergietesten een 3+-reactie voor flucloxacilline. Deze casus is een voorbeeld van een fulminant beeld van AGEP, waarbij de oorzaak flucloxacilline, niet eerder is beschreven.

Een 59-jarige vrouw werd in 2012 gediagnosticeerd met een superficieel spreidend melanoom ter plaatse van de linkerscapula. In de loop der jaren ontwikkelde zij multipele lokale recidieven en uiteindelijk ook een nodus in de long, die verdacht was voor een longmetastase. Er werd toen gestart met immuuntherapie middels ipilimumab. Vier weken na het starten van ipilimumab ontwikkelde patiënte harde pijnloze noduli onder de ogen, doorlopend naar nasolabiaal en in de bovenlip. Tevens had zij perioculair oedeem in de ochtend, dat in de loop van de dag afzakte naar de wangen. Patiënte had 25 jaar geleden subcutane injecties met, waarschijnlijk synthetische, fillers ondergaan in de nasolabiaalplooi beiderzijds. Een tweetrapsbiopt voor histopathologisch onderzoek toonde een vreemdlichaamreactie op de filler die 25 jaar geleden gebruikt werd, meest waarschijnlijk uitgelokt door ipilimumab-gebruik. Excisie van de granulomen door de plastisch chirurg vond plaats en de granulomen zijn tot nu toe in remissie.

Een patiënt met allergisch contacteczeem door neemolie wordt beschreven. Neemolie is een plantaardige olie die verkregen wordt door persing van de pitten van de vrucht van de neemboom Azadirachta indica. Contactallergie voor neemolie is slechts in drie patiënten eerder beschreven. Het allergeen is onbekend. De relevante literatuur wordt kort besproken.