Een ongewone vorm van pemfigoïd (anti-p200)

Artikel in PDF

Anti-p200-pemfigoïd (van Zillikens en Hashimoto) is een in 1996 onderscheiden en zeldzame variant van pemfigoïd. De klinische presentatie is heterogeen en kan lijken op bulleus pemfigoïd (BP), waardoor de diagnose mogelijk vaak wordt gemist. Wij presenteren een illustratieve casus waarbij het diagnostisch proces van anti-p200-pemfigoïd wordt uitgelicht.

Ziektegeschiedenis

Een 83-jarige vrouw werd door de huisarts naar ons verwezen met sinds één week klachten van jeuk en blaren op de huid en pijnlijke blaren in de mondholte. De jeukklachten begonnen enkele weken voorafgaand aan de blaarvorming. Bij dermatologisch onderzoek werden pral gespannen bullae, vesikels en crustae op een erythemateuze bodem gezien, voornamelijk gelokaliseerd op de handen en in intertrigineuze gebieden van de liezen en oksels. Tevens werden op de scalp en in het gelaat monomorfe vesikels, alsmede erythematosquameuze plaques met centraal vesikels gezien. Inspectie van de slijmvliezen toonde bullae op het palatum, buccaal en linguaal (figuur 1). Het teken van Nikolsky (type II, marginaal) was negatief. Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan een vorm van pemfigoïd, bulleuze intertrigo en bulleuze toxicodermie. Microbiologisch en mycologisch onderzoek lieten geen pathogene gisten of bacteriën zien. Histopathologisch onderzoek toonde subepidermale blaarvorming en een inflammatoir infiltraat van neutrofiele granulocyten. Directe immunofluorescentie (DIF)-microscopie van een huidbiopt toonde lineaire deposities van IgG en complement C3 met een n-serratiepatroon langs de basalemembraanzone (BMZ). Indirecte immunofluorescentie (IIF) op zoutgespleten humane huid (SSS) toonde aankleuring van IgG in de bodem (dermale zijde) van de artificiële splijting in de lamina lucida. Op basis van deze uitkomst bestond de differentiële diagnose nog uit anti-laminine-332-slijmvliespemfigoïd en antip200-pemfigoïd. Om verder te differentiëren tussen deze ziekten werd immunoblot met humaan dermaal extract verricht. Er werd aangetoond dat IgG autoantistoffen aan een 200 kilodalton (kDa) eiwit bonden (figuur 2) en zodoende werd de diagnose anti-p200-pemfigoïd gesteld. Behandeling bestond uit oraal prednisolon (0,5mg/kg/dag) in combinatie met het transcutaan systemisch clobetasol schema (30g/dag van kaak-teen), waarop de klachten verbeterden. Kort na het stellen van de diagnose onderging de patiënte een heupoperatie, waarna ze overleed ten gevolge van decompensatio cordis.

Bespreking

Anti-p200-pemfigoïd is een zeldzame subepidermale auto-immuun blaarziekte. De groepen van Zillikens1 en Hashimoto2 beschreven in 1996 de eerste patiënten met autoantistoffen gericht tegen een tot dusver onbekend eiwit met een moleculair gewicht van 200 kDa gelegen laag in de lamina lucida. Deze nieuwe entiteit werd anti-p200-pemfigoïd genoemd. Het merendeel van de patiënten met anti-p200-pemfigoïd bezitten tevens autoantistoffen tegen laminine γ1, zodoende stelden diverse auteurs de term anti-laminine γ1 pemfigoïd voor.3-5 Tot dusver is echter de pathogene rol van autoantistoffen tegen laminine γ1 niet aangetoond. Eveneens is de exacte moleculaire identiteit van het pathogene 200 k Daantigeen nog steeds onbekend.4,6 De klinische presentatie van anti-p200-pemfigoïd gaat gepaard met pral gespannen blaren, maar kan echter heterogeen zijn gelijkend op BP, epidermolysis bullosa acquisita (EBA), dyshidrosiform pemfigoïd of lineaire IgA-dermatose (LAD).7-9 De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ziekte ligt lager ten opzichte van BP.7-10 Daarnaast lijkt er bij anti-p200-pemfigoïd vaker sprake van slijmvliesbetrokkenheid (20-50%), waarbij met name de orale mucosa zijn aangedaan zonder verlittekening.8-10 Meijer et al. vonden in twaalf Nederlandse patiënten met anti-p200-pemfigoïd een opvallende acrale distributie van de blaren.10 Dit kan voor clinici een aanwijzing zijn om aanvullend onderzoek naar antip200-pemfigoïd in te zetten. In Japanse studies wordt anti-p200-pemfigoïd in 30% geassocieerd met psoriasis, echter niet in Europese studies.9-11 Het stellen van de diagnose anti-p200-pemfigoïd is een uitdaging en met name afhankelijk van de beschikbaarheid van immuunserologische testen in specialistische laboratoria. Histopathologisch onderzoek toont subepidermale blaarvorming en een superficieel inflammatoir infiltraat. In tegenstelling tot bij BP bestaat dit infiltraat voornamelijk uit neutrofiele granulocyten in plaats van een eosinofiel infiltraat.10,12 DIF-onderzoek laat bij anti-p200-pemfigoïd een lineaire depositie van IgG en/of IgA in een n-serratiepatroon langs de BMZ zien en kan hiermee onderscheiden worden van EBA en bulleus SLE (bSLE) met een u-serratiepatroon. Daarnaast toont IIF op SSS een aankleuring in de bodem van de artificiële splijting, waardoor anti-p200-pemfigoïd te onderscheiden is van onder andere BP, echter niet van EBA, bSLE en anti-laminine-332-slijmvliespemfigoïd.13-15 Het onderscheid tussen de laatstgenoemde ziektebeelden kan gemaakt worden middels immunoblot met humaan dermaal extract, waarbij autoantistoffen gericht tegen een 200kDa groot eiwit worden aangetoond bij anti-p200-pemfigoïd.10,16,17

Het is van belang om varianten van pemfigoïd te onderscheiden, vanwege verschillen in behandeling en prognose. Zo is oncologische screening geïndiceerd bij patiënten met anti-laminine-332-slijmvliespemfigoïd vanwege een mogelijke onderliggende maligniteit. Daarnaast is EBA relatief vaak refractair voor therapie. Vanwege de zeldzaamheid (± 2% van alle pemfigoïd) van anti-p200-pemfigoïd bestaat er geen specifiek behandeladvies en wordt de richtlijn voor behandeling van BP veelal gevolgd.18 Het ziektebeloop van anti-p200-pemfigoïd blijkt uit recente case series niet zo mild als voorheen werd gedacht. anti-p200-pemfigoïd gaat gepaard met de veelvuldige noodzaak tot systemische therapieën, frequente opvlammingen van de ziekte en een verhoogd risico op mortaliteit.9,10 We kunnen concluderen dat anti-p200-pemfigoïd een relatief nieuw en nog vrij onbekende variant van pemfigoïd is. Zoals in de beschreven casus kan het klinisch beeld heterogeen zijn, waarbij blaarvorming op de acra een aanwijzing kan zijn voor anti-p200-pemfigoïd. Daarnaast kan bij histopathologisch onderzoek de aanwezigheid van met name neutrofiele granulocyten een aanwijzing zijn om verdere diagnostiek naar anti-p200-pemfigoïd in te zetten. De diagnose kan gesteld worden middels immunoblot met humaan dermaal extract. Deze techniek kan slechts in specialistische laboratoria worden verricht, waardoor er een risico op onderdiagnostiek bestaat. Het is daarom aan te bevelen om bij aanwijzingen voor anti-p200-pemfigoïd de diagnostiek te laten verrichten in een specialistisch laboratorium.

Literatuur

1. Zillikens D, Kawahara Y, Ishiko A, et al. A novel subepidermal blistering disease with autoantibodies to a 200-kDa antigen of the basement membrane zone. J Invest Dermatol 1996;106:465-70.
2. Chen KR, Shimizu S, Miyakawa S, Ishiko A, Shimizu H, Hashimoto T. Coexistence of psoriasis and an unusual IgGmediated subepidermal bullous dermatosis: Identification of a novel 200-kDa lower lamina lucida target antigen. Br J Dermatol 1996;134:340-6.
3. Dainichi T, Kurono S, Ohyama B, et al. Anti-laminin gamma-1 pemphigoid. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:2800-5.
4. Koga H, Ishii N, Dainichi T, et al. An attempt to develop mouse model for anti-laminin gamma1 pemphigoid. J Dermatol Sci 2013;70:108-15.
5. Dainichi T, Koga H, Tsuji T, et al. From anti-p200 pemphigoid to anti-laminin gamma1 pemphigoid. J Dermatol 2010;37:231-8.
6. Vafia K, Groth S, Beckmann T, et al. Pathogenicity of autoantibodies in anti-p200 pemphigoid. PLoS One 2012;7:e41769.
7. Goletz S, Hashimoto T, Zillikens D, Schmidt E. Anti-p200 pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2014;71:185-91.
8. Dilling A, Rose C, Hashimoto T, Zillikens D, Shimanovich I. Anti-p200 pemphigoid: A novel autoimmune subepidermal blistering disease. J Dermatol 2007;34:1-8.
9. Commin MH, Schmidt E, Duvert-Lehembre S, et al. Clinical and immunological features and outcome of antip200 pemphigoid. Br J Dermatol 2016;175:776-81.
10. Meijer JM, Diercks GF, Schmidt E, Pas HH, Jonkman MF. Laboratory diagnosis and clinical profile of anti-p200 pemphigoid. JAMA Dermatol 2016;152:897-904.

11. Yasuda H, Tomita Y, Shibaki A, Hashimoto T. Two cases of subepidermal blistering disease with anti-p200 or 180- kD bullous pemphigoid antigen associated with psoriasis. Dermatology 2004;209:149-55.
12. Rose C, Weyers W, Denisjuk N, Hillen U, Zillikens D, Shimanovich I. Histopathology of anti-p200 pemphigoid. Am J Dermatopathol 2007;29:119-24.
13. Terra JB, Jonkman MF, Diercks GF, Pas HH. Low sensitivity of type VII collagen enzyme-linked immunosorbent assay in epidermolysis bullosa acquisita: Serration pattern analysis on skin biopsy is required for diagnosis. Br J Dermatol 2013;169:164-7.
14. Terra JB, Meijer JM, Jonkman MF, Diercks GF. The n- vs. u-serration is a learnable criterion to differentiate pemphigoid from epidermolysis bullosa acquisita in direct immunofluorescence serration pattern analysis. Br J Dermatol 2013;169:100-5.
15. Vodegel RM, Jonkman MF, Pas HH, de Jong MC. U-serrated immunodeposition pattern differentiates type VII collagen targeting bullous diseases from other subepidermal bullous autoimmune diseases. Br J Dermatol 2004;151:112-8.
16. Zillikens D, Ishiko A, Jonkman MF, et al. Autoantibodies in anti-p200 pemphigoid stain skin lacking laminin 5 and type VII collagen. Br J Dermatol 2000;143:1043-9.
17. Liu Y, Shimizu H, Hashimoto T. Immunofluorescence studies using skin sections of recessive dystrophic epidermolysis bullosa patients indicated that the antigen of antip200 pemphigoid is not a fragment of type VII collagen. J Dermatol Sci 2003;32:125-9.
18. Feliciani C, Joly P, Jonkman M, et al. Management of bullous pemphigoid: The european dermatology forum consensus in collaboration with the european academy of dermatology and venereology. Br J Dermatol 2015;172:867-77. doi: 10.1111/bjd.13717.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen

Correspondentieadres
Drs. A. Lamberts
E-mail: m.a.lamberts@umcg.nl