Huidfragiliteit met vlekkige pigmentatie door transporteiwit Slac2-b-afwijkingen
I. Turcan, A.M.G. Pasmooij, M.F. Jonkman
Jaargang 2017
, volume 6
Epidermolysis bullosa (EB) veroorzaakt door EXPH5- mutaties is een zeldzaam subtype, dat recentelijk is geïdentificeerd. Wij beschrijven een casus met homozygote nonsense mutaties in het EXPH5-gen bij een 15-jarige vrouw. Dit gen codeert voor het vesikel transporteiwit synaptotagmin-like homologue lacking C2 domains B (Slac2-b, tevens bekend als exofiline-5) en veroorzaakt EB-simplex met splijting in de basale cellaag. Het fenotype van onze casus ging gepaard met vlekkige pigmentatie (MP, mottled pigmentation) die zich pas op haar tiende levensjaar openbaarde. De elektronenmicroscopische bevindingen waren aanleiding om een hypothese op te stellen voor het ontstaan van pigmentafwijkingen bij Slac-2b-anomalie. De patiënt die wij beschrijven is één van de oudste casus in de literatuur met EXPH5- mutaties, waardoor het late-onset-symptoom van MP zich kon manifesteren.
Ziektegeschiedenis
Anamnese
Een 15-jarige vrouw bezocht ons wegens pigmentverandering op haar romp. Ze had vanaf de vroege kinderleeftijd milde huidfragiliteit en acrale blaarvorming en sinds het tiende levensjaar vlekkige pigmentatie (mottled pigmentation) van de romp, axillae en proximale extremiteiten (figuur 1). Tevens had ze last van algehele moeheid en milde ptosisklachten. Ze is geboren uit niet-aangedane consanguine ouders. Andere familieleden waren ook niet aangedaan.
Aanvullend onderzoek
Consultaties door een internist-cardioloog en neuroloog leverden geen afwijkingen op, ook geen (cardio-)myopathie. Immunofluorescentieonderzoek van lesionale huid toonde een splijtingsniveau in de basale keratinocyten. Daarmee werd de diagnose epidermolysis bullosa (EB)-simplex vastgesteld (figuur 2A). Met het EB-genenpanel middels targeted next generation sequencing (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA USA; Illumina Inc., San Diego, CA, USA) werd in een reeks van 33 genen, die geassocieerd zijn met EB, een homozygote nonsense mutatie geïdentificeerd c.3917 C > G, p.Ser1306* in het laatste exon 6 van EXPH5 (figuur 2B). Elektronenmicroscopiestudies toonden intracellulaire vesikels en aggregatie van keratinefilamenten in de basale keratinocyten, waardoor sommige cellen een heldere inhoud kregen door het verstoorde keratinecytoskelet. Opvallend was daarnaast het grote aantal melanosomen in de keratinocyten (figuur 2C) en in dendritische uitlopers van de melanocyten. Het aantal melanocyten was echter normaal.
Diagnose
Epidermolysis bullosa simplex met vlekkige pigmentatie door homozygote recessieve EXPH5-mutaties.
Therapie en beloop
Er bestaat onzes inziens geen veilige en effectieve behandeling tegen vlekkige pigmentatie bij EB.
Bespreking
EB-simplex als gevolg van EXPH5-mutaties (MIM 612878) is een zeer zeldzaam subtype1,2, in feite, de enige casus in de nationale EB-database van het Centrum voor Blaarziekten. In de literatuur zijn er maar vier families met dit EB-subtype beschreven. Het patroon van pigmentatieveranderingen in onze patiënt doet denken aan die van klassieke EBS-MP, een subtype dat tot op heden uitsluitend geassocieerd werd met specifieke KRT5- en KRT14-mutaties.3 EBS-MP door KRT5-en KRT14-mutaties werd echter uitgesloten met het EB-genenpanel. De homozygote nonsense mutatie in EXPH5 die in deze studie werd gevonden is gelegen in het laatste exon. De verwachting is dat deze mutatie geen nonsense-mediated mRNA decay mechanisme activeert, maar een truncatie van het Slac2-b-eiwit van 1.989 naar 1.306 residuen veroorzaakt. Gezien de grootte van de deletie zou deze mutatie ook tot eiwitinstabiliteit en degradatie kunnen leiden. Slac-2b is recentelijk in verband gebracht met EB, er is echter weinig bekend over zijn cellulaire functies. Het komt tot expressie in keratinocyten, maar ook in andere celtypen, en speelt een belangrijke rol bij vesikeltransport langs microtubuli en exosoomsecretie.4 Keratinocyten van een patiënt met complete afwezigheid van het Slac2-b-eiwit lieten een verstoring van het keratinefilamentnetwerk en keratinefilamentaggregatie zien.1 Dit werd ook gevonden met elektronenmicroscopie bij onze casus (figuur 2C). Naast het handhaven van de cytoskeletten spelen de keratinefilamenten ook een rol bij de positionering en functie van celorganellen.5 Deze bijzondere functie werd waargenomen in de keratinocyten van patiënten met EBS-MP waar een opeenstapeling en afwijkende verdeling van melanosomen en mitochondria werd gezien.6 Bij de ziekte van DowlingDegos (DDD) met haploïsufficientie van KRT5 werd tevens een afwijkende distributie van melanosomen in keratinocyten waargenomen, wat leidde tot reticulaire pigmentatie.7 De indexpatiënt is met vijftien jaar de oudste tot nu toe in de literatuur beschreven patiënt met EXPH5- mutaties. Dit is mogelijk de reden geweest dat het fenotype MP waargenomen kon worden, gezien de pigmentafwijkingen zich ontwikkelden vanaf 10-jarige leeftijd. Het elektronenmicroscopisch onderzoek van haar huid toonde een accumulatie van melanosomen in de keratinocyten (figuur 2C). De distributie van de melanosomen was door de gehele cel, en niet zoals normaal gesproken, gelokaliseerd boven de kern, zoals hun functionele doel vereist. Deze casus bevestigt dat keratinefilamenten een belangrijke rol spelen bij ontvangst en transport van melanosomen in keratinocyten, een functie waarvan oorspronkelijk gedacht werd dat deze alleen verzorgd werd door microtubuli en microfilamenten.5 Waarom alleen bepaalde keratineafwijkingen tot pigmentatieverandering leiden, blijft nog onduidelijk. Op basis van ons onderzoek en de literatuur stellen wij het volgende mechanisme als hypothese voor over de vlekkige pigmentatie bij Slac-2b-deficiëntie:
- Functioneel Slac2-b-verlies verstoort het keratinefilamentnetwerk in basale keratinocyten.
- Keratinefilamenten helpen de positie en functie van celorganellen orkestreren, naast de bekende ‘traditionele’ functie van het handhaven van het cellulaire cytoskelet.
- De afwijkende distributie van melanosomen in basale keratinocyten resulteert in de vlekkige pigmentatie.
Dit artikel is ook geaccepteerd voor publicatie in JAMA Dermatology.
Literatuur
1. McGrath JA, Stone KL, Begum R, Simpson MA, Dopping Hepenstal PJ, Liu L, et al. Germline Mutation in EXPH5 Implicates the Rab27B Effector Protein Slac2-b in Inherited Skin Fragility. Am J Hum Genet 2012;91:1115-21.
2. Liu L, Mellerio JE, Martinez AE, McMillan JR, Aristodemou S, Parsons M, et al. Mutations in EXPH5 result in autosomal recessive inherited skin fragility. Br J Dermatol 2014;170:196-9.
3. Echeverria-Garcia B, Vicente A, Hernandez A, Mascaro JM, Colmenero I, Terron A, et al. Epidermolysis bullosa simplex with mottled pigmentation: a family report and review. Pediatr Dermatol 2013;30:e125-31.
4. Ostrowski M, Carmo NB, Krumeich S, Fanget I, Raposo G, Savina A, et al. Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway. Nat Cell Biol2010;12:19,30; sup pp 1-13.
5. Toivola DM, Tao GZ, Habtezion A, Liao J, Omary MB. Cellular integrity plus: organelle-related and protein-targeting functions of intermediate filaments. Trends Cell Biol 2005;15:608-17.
6. Uttam J, Hutton E, Coulombe PA, Anton-Lamprecht I, Yu QC, Gedde-Dahl T,Jr, et al. The genetic basis of epidermolysis bullosa simplex with mottled pigmentation. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:9079-84.
7. Betz RC, Planko L, Eigelshoven S, Hanneken S, Pasternack SM, Bussow H, et al. Loss-of-function mutations in the keratin 5 gene lead to Dowling-Degos disease. Am J Hum Genet 2006;78:510-9.
Correspondentieadres
I. Turcan
Universitair Medisch Centrum Groningen
Afdeling Dermatologie
Postbus 30.001
9700 RB Groningen
E-mail: i.turcan@umcg.nl