Lokaal uitgebreid faciaal basaalcelcarcinoom met verrassende respons op R-CHOP

Artikel in PDF

Ziektegeschiedenis

Anamnese
Een 59-jarige vrouw werd naar ons verwezen vanuit een perifeer ziekenhuis in verband met een sinds twintig jaar aanwezig, verwaarloosd, lokaal uitgebreid, faciaal basaalcelcarcinoom (BCC), met de vraag of er een indicatie was voor het starten van vismodegib. Patiënte gaf aan dat ze uit angst niet
eerder een dokter had durven bezoeken, maar nu zelf inzag dat de situatie onhoudbaar was geworden.

Dermatologisch onderzoek
Wij zagen een 12 x 16 cm sclerodermiforme plaque met teleangiëctastieën op wangen, neus en glabella, deels los van de onderlaag. Er was sprake van destructie van het kraakbeen van de neus en een riekende geur. Beide ogen toonden een ectropion met erosies (figuur 1A). In de hals beiderzijds werden vergrote lymfeklieren gepalpeerd.

Aanvullend onderzoek
1. Histopathologisch onderzoek gelaat: velden van atypische basaloïde cellen met randpalissadering, vorming van retractiespleten en desmoplastische stromareactie (figuur 2A). Tumorcellen kleuren positief voor BerEP4, tevens toonde Ki-67 immunokleuring een hoge proliferatieindex (figuur 2B).
2. Lymfklierpunctie hals lateraal links: granulomateuze ontsteking; geen maligniteit.
3. CT-hoofd/hals/thorax: irregulair aspect van oppervlakkige wekedelendefecten wang, lippen en nasaal, passend bij het histologisch aangetoonde BCC. Tevens een groot ruimte-innemend proces links in de orofarynx met een maximale doorsnede van 4,5 cm.
4. Histopathologisch onderzoek tonsil: diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), stadium II, IPI-score 0.
5. PET-CT-scan: lymfoomactiviteit in de orofarynx, sinus sferoïdale links en ipsilateraal in de hals links.

Diagnose
Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), stadium II, IPI-score 0, bij een patiënte met een lokaal uitgebreid faciaal BCC.

Beleid en beloop
Vanwege de diagnose DLBCL werd behandeling met R-CHOP, bestaande uit een combinatie van rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon, in acht cycli via de hematoloog gestart en werd de behandeling van het lokaal uitgebreid BCC uitgesteld. Vanwege het risico op superinfecties en neutropenie rondom de R-CHOP-kuren werd patiënte behandeld met granulocyte-colony-stimulating factor (GCS-F) en antibiotica. De behandeling verliep ongecompliceerd. Enkele weken na het einde van de behandeling toonde een PET-CT-scan een complete metabole remissie van het DLBCL en duidelijk verminderde opname van fluorodeoxyglucose (FDG) van het BCC. Bij poliklinische revisie werd een opvallende verbetering gezien van het BCC met afwezigheid van infiltratie van wangen, neus en glabella. Het ectropion was klinisch verbeterd en patiënte had geen klachten meer van jeuk of branderigheid in de ogen (figuur 1B). Diverse biopten voor histopathologisch onderzoek van de wangen beiderzijds toonden geen aanwezigheid van het BCC (figuur 2C). Vanwege de goede klinische respons van het lokaal uitgebreid faciaal BCC op de behandeling met R-CHOP voor het DLBCL, werd een afwachtend beleid gevoerd. Gedurende negen maanden was er sprake van een stabiel huidbeeld van het gezicht, zonder uitbreiding. Na negen maanden was er een toename van de sclerodermiforme plaques diffuus verspreid over het gelaat (figuur 1C). Gezien chirurgie of radiotherapie in curatieve opzet niet haalbaar was, werd besloten te starten met vismodegib 150 mg 1dd. Na zes maanden behandeling was er sprake van een partiële respons. Er waren echter hinderlijke bijwerkingen van smaakverlies, spierkrampen, haaruitval en tintelingen. In overleg met patiënte werd besloten de behandeling te staken. Bij de laatste controle, dertien maanden na het staken van vismodegib, is er sprake van stabiele ziekte (figuur 1D).

Bespreking

De indrukwekkende verbetering van een lokaal uitgebreid faciaal BCC na therapie met systemische R-CHOP voor een DLBCL is niet eerder beschreven. Van prednisolon en rituximab is geen oncolytisch effect bij BCC’s beschreven. Enkele casereports over vincristine in combinatie met andere chemoterapeutica laten geen effect zien.1,2 Cyclofosfamide en doxorubicine zijn, in combinatie met cisplatine of carboplatine, eerder gebruikt met wisselend effect.1-9 Zo werd bij doxorubicine in combinatie met cisplatine bij acht van de zeventien patiënten (waarvan zestien met lokaal uitgebreid en een patiënt met gemetastaseerd BCC) een complete respons gezien, bij vier patiënten een partiële respons en bij vier patiënten geen respons.3 Cyclofosfamide is een pro-drug van 4-hydroxy-cyclofosfamide en aldofosfamide. De oncolytische werking berust op alkylering van het DNA met waarschijnlijk een effect op de G2- of S-fase van de celcyclus. Doxorubicine is een anthracycline antibioticum met oncolytische werking door verstoring van het mitoseproces. Tevens wordt de nucleïnezuursynthese (DNA, RNA) geremd.10 Het is aannemelijk dat de combinatie van cyclofosfamide en doxorubicine verantwoordelijk is voor de regressie van het lokaal uitgebreid BCC in onze casus. Behandeling van een lokaal uitgebreid en/of gemetastaseerd BCC met chemotherapie is niet nieuw: eerdere reviews laten effectiviteit zien van chemotherapie op basis van platinaverbindingen (cisplatine dan wel carboplatine). Zo beschreven Moeholt et al. 46 patiënten met een lokaal uitgebreid of gemetastaseerd BCC, waarbij 17 van de 46 patiënten (37%) complete respons en 21 patiënten (46%) partiële respons lieten zien. De tijd tot progressie varieerde van 9 tot meer dan 60 maanden na staken van behandeling.2 Bij onze patiënt werd 9 maanden na staken van de behandeling met R-CHOP progressie van het BCC gezien. Bij een groep van 20 patiënten beschreven in de literatuur met een gemetastaseerd BCC die werden behandeld met chemotherapie, werden 16 (80%) patiënten behandeld met cisplatine dan wel carboplatine, waarvan 12 patiënten in combinatie met ander chemotherapeuticum (onder andere doxorubicine, vincristine, bleomycine, methotrexaat, 5-Fluorouracil, cyclofosfamide, rituximab).1 Zeven patiënten lieten goede respons zien met complete respons of stabiele ziekte, de meerderheid van patiënten toonde echter een recidief, progressie of geen respons. Chemotherapeutische behandelingen zonder platinaverbindingen, waaronder monotherapie met cyclofosfamide zijn weinig tot niet effectief.4 Gezien het bijwerkingenprofiel en het ontbreken van grote gerandomiseerde studies naar de effectiviteit van de behandeling van lokaal uitgebreide en gemetastaseerde BCC’s met chemotherapie, is dit geen eerstekeusbehandeling. Tevens zijn de eerder beschreven chemotherapeuticum geen doelgerichte systemische behandeling van het BCC. Sinds 2014 is targeted therapy beschikbaar, waarbij vismodegib in Nederland is geregistreerd voor volwassen patiënten met lokaal uitgebreid of gemetastaseerd BCC, of een combinatie van beide, dat ongeschikt is voor operatief ingrijpen of radiotherapie. Vismodegib, een synthetisch kleinmolecuulremmer, remt het smoothened transmembraaneiwit (SMO), waardoor de Hedgehog-signaalroute wordt geblokkeerd. Deze Hedgehog-signaalroute heeft een sleutelfunctie door regulatie van celgroei en -differentiatie. Vrijwel elk BCC toont genetische veranderingen in deze signaalroute, waardoor ongecontroleerde deling in basale cellen plaatsvindt. Door mutaties in onder andere SMO kan overactivatie plaatsvinden waardoor verschillende tumoren, waaronder BCC’s ontstaan. In een multicenter, open-labelstudie onder 499 patiënten met ofwel een lokaal uitgebreid of gemetastaseerd BCC werd de veiligheid en effectiviteit van vismodegib onderzocht.11 Van de patiënten met een lokaal uitgebreid BCC toonden 153 complete respons (34%), 149 partiële respons (33%) en bij 118 was er sprake van stabiele ziekte (27%). Van de patiënten met gemetastaseerd BCC was dit respectievelijk 2 (7%), 9 (31%) en 10 patiënten (34%). Vrijwel alle patiënten ervaren bijwerkingen, met name spierkrampen, smaakverlies en haarverlies. Bijwerkingen treden voornamelijk op bij langdurige behandeling en zijn meestal reversibel, echter leiden frequent tot staken van de behandeling.12 De gemiddelde duur van respons na behandeling met vismodegib is 24 maanden bij een lokaal uitgebreid BCC en 13 maanden bij gemetastaseerd BCC.11 Een deel van de patiënten reageert echter niet op behandeling met vismodegib. Mogelijk hebben deze carcinomen een ander genetisch profiel. Activerende SMO-mutaties, mogelijk pre-existent aanwezig, die voorkómen dat vismodegib kan binden, liggen ten grondslag aan de zogenoemde secundaire resistentie. Een andere mogelijkheid is dat mutaties tijdens de behandeling kunnen ontstaan. Deze resistentie vormt een regelmatig voorkomend probleem.12

Concluderend toont deze casus een patiënte met een lokaal uitgebreid faciaal BCC met een indrukwekkende respons op behandeling met R-CHOP in verband met een diffuus grootcellig B-cellymfoom, mogelijk op basis van de effectiviteit van de combinatie cyclofosfamide en doxorubicine. Voor lokaal uitgebreide of gemetastaseerde BCC’s die ongeschikt zijn voor chirurgische behandeling of radiotherapie is vismodegib eerstekeusbehandeling. Echter, indien geen of onvoldoende respons op vismodegib, zou chemotherapie in individuele gevallen na zorgvuldige overwegingen ingezet kunnen worden.

Literatuur

1. McCusker M, Basset-Seguin N, Dummer R, Lewis K, Schadendorf D, Sekulic A, et al. Metastatic basal cell carcinoma: prognosis dependent on anatomic site and spread of disease. Eur J Cancer 2014;50:774-83.
2. Woods RL, Stewart JF. Metastatic basal cell carcinoma: report of a case responding to chemotherapy. Postgrad Med J 1980;56:272-3.
3. Moeholt K, Aagaard H, Pfeiffer P, Hansen O. Platinumbased cytotoxic therapy in basal cell carcinoma–a review of the literature. Acta Oncol 1996;35:677-82.
4. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the literature. Eur J Cancer 1990;26:73-7.
5. Chawla SP, Benjamin RS, Ayala AG, Carrasco CH, Hong WK, Martin RG. Advanced basal cell carcinoma and successful treatment with chemotherapy. J Surg Oncol 1989;40:68-72.
6. Costanza ME, Dayal Y, Binder S, Nathanson L. Metastatic basal cell carcinoma: review, report of a case, and chemotherapy. Cancer 1974;34:230-5.
7. Guthrie TH, Porubsky ES. Successful systemic chemotherapy of advanced squamous and basal cell carcinoma of the skin with cis-diamminedichloroplatinum III and doxorubicin. Laryngoscope 1982;92:1298-9.
8. Guthrie TH,Jr, McElveen LJ, Porubsky ES, Harmon JD. Cisplatin and doxorubicin. An effective chemotherapy combination in the treatment of advanced basal cell and squamous carcinoma of the skin. Cancer 1985;55:1629-32.
9. Guthrie TH,Jr, Porubsky ES, Luxenberg MN, Shah KJ, Wurtz KL, Watson PR. Cisplatin-based chemotherapy in advanced basal and squamous cell carcinomas of the skin: results in 28 patients including 13 patients receiving multimodality therapy. J Clin Oncol 1990;8:342-6.
10. Thorn CF, Oshiro C, Marsh S, Hernandez-Boussard T, McLeod H, Klein TE, et al. Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics 2011;21:440-6.
11. Basset-Seguin N, Hauschild A, Grob JJ, Kunstfeld R, Dreno B, Mortier L, et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a pre-planned interim analysis of an international, open-label trial. Lancet Oncol 2015;16:729-36.
12. Reinders M, Terra J, Reyners A, Aarts M, de Haas E, Mosterd K. Vismodegib voor gevorderd basaalcelcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2016;160:D187.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen

Correspondentieadres
Merel C. Urgert
Universitair Medisch Centrum Groningen
Afdeling Dermatologie
Hanzeplein 1
9700 RB Groningen
E-mail: m.c.urgert@umcg.nl