Fauve van Veen, Otte Borghouts, Julia Clabbers, Jill de Wit, Elodie Mendels, Suzanne Pasmans, Antoni Gostyński
Jaargang 2025
, volume 10
Cutane pigmentmozaïcismen vormen al decennialang een uitdaging in de dermatologie. Ze presenteren zich vaak bij kinderen als patronen van hypo- of hyperpigmentatie, en kunnen gepaard gaan met extracutane afwijkingen, maligniteitsrisico’s en erfelijkheidsvragen. Recente literatuur biedt duidelijkere inzichten in etiologie, classificatie en genetische diagnostiek. De vernieuwde modulaire classificatie koppelt ontwikkelingspatroon en laesietype aan de onderliggende pathogenese en helpt bij de keuze voor diagnostiek en follow-up. Genetische diagnostiek, hoewel nog technisch en logistiek uitdagend, is van belang voor risicostratificatie en counseling. Diverse Nederlandse centra werken aan een nationale leidraad om deze nieuwe inzichten te vertalen naar de klinische praktijk in Nederland.
Mozaïeken bij pigmentstoornissen presenteren zich vaak als opvallende, segmentale hypo- of hyperpigmentatie volgens de lijnen van Blaschko. Herkenning vereist alertheid op deze patronen, die kunnen wijzen op genetische mozaïek pathogene varianten met potentieel multi-orgaan betrokkenheid. Diagnostiek bestaat uit een gerichte anamnese, lichamelijk onderzoek, en genetische diagnostiek van de aangedane huid. Vroege en juiste identificatie is cruciaal, gezien het risico op extra-cutane betrokkenheid en implicaties voor (reproductieve) counseling en prognose. In dit artikel worden recente publicaties besproken die meer handvatten bieden in het diagnosticeren van deze pigmentmozaïcismen in de dagelijkse praktijk.
Inleiding
Cutane pigmentmozaïcismen vormen al decennialang een uitdaging binnen de dermatologie. De basis van het concept van cutane pigmentmozaïcismen werd gelegd met de beschrijvingen van onder andere Blaschko (1901), verder uitgewerkt door Jackson en Happle in de late jaren zeventig. [1-3] Tegenwoordig wordt mozaïcisme gedefinieerd als het naast elkaar bestaan van ten minste twee genotypes in een individu dat afkomstig is van één enkele zygote, en dat aanleiding geeft tot een ziektefenotype, waarbij de mozaïekvariant verantwoordelijk is voor het volledige ziektefenotype. Kinsler hanteert dat dit fenotype aanwezig is op het moment van geboorte, anderen nemen dit wat ruimer. [4]
Klinisch presenteren pigmentmozaïcismen zich vaak als patronen van hypo- of hyperpigmentatie die vanaf de geboorte of vroege kinderjaren zichtbaar zijn. [4-6] Er bestaat echter grote klinische fenotypische heterogeniteit. [4-6] Voor patiënten en hun families zijn pigmentmozaïcismen soms meer dan alleen een cosmetisch probleem. Sommige mozaïeken gaan gepaard met extracutane afwijkingen, een verhoogd risico op maligniteiten en het risico op transmissie naar het nageslacht. [4-6] Op basis van de huidige fenotypische classificatie, is het echter niet mogelijk een inschatting te maken van de exacte kans hierop. [4]
Recent zijn er in de literatuur overzichtsartikelen over cutane pigmentmozaïcismen verschenen, onder andere van kinderarts/onderzoeker Veronica Kinsler. In deze publicaties wordt de oude classificatie sterk vereenvoudigd; deze sluit beter aan bij het genetisch onderzoek. Daarbij worden handvatten geboden voor de klinische herkenning binnen de classificatie en worden praktische adviezen omtrent genetische diagnostiek, toepasbaar voor iedere dermatoloog gegeven. [7-9] Door deze meer genetische benadering komen meer gerichte therapieën binnen handbereik. [8]
Klinische diagnose
De eerdere classificaties onderscheidden diverse ontwikkelingspatronen (o.a. brede en smalle banden volgens de blaschko-lijnen, schaakbordpatroon, bladvormig/phylloid patroon, ‘patchy’ patroon, unilateraal patroon) welke in de praktijk vaak klinisch lastig te onderscheiden waren en beperkt toepasbaar voor behandeling of follow-up. [8] Recente inzichten in de genetische en embryologische etiologie van pigmentmozaïcismen hebben geleid tot een voorstel voor een meer praktische classificatie die door vereenvoudiging meer aansluit bij de kliniek en het genetisch defect. Het ontwikkelingspatroon (dat de door de variant aangetaste cel weergeeft) sluit nu logischer aan op het type huidafwijking (dat het effect van de variant op het celtype weergeeft). [8]
De voorgestelde classificatie onderscheidt drie patronen (afbeelding 1). [8] Het klassieke blaschkolineaire patroon, gekenmerkt door het fijne kronkelige patroon van veelal smalle banden langs de lijnen van Blaschko en respecteert de middenlijn, is vaak geassocieerd met epidermale betrokkenheid (keratinocyten/epidermale cellen). [8] Het segmentaal/dermatomaal patroon bestaat vaak uit blokachtige, goed afgrensbare pigmentafwijkingen die grofweg de dermatomen volgen en de middenlijn respecteren en correspondeert met betrokkenheid van melanocyten. [8] Het niet-segmentale/dermale patroon kenmerkt zich door vaak symmetrisch over de middenlijn verdeelde ronde of ovale laesies. [8] Ook het niet-segmentale patroon wijst op betrokkenheid van melanocyten en wordt vaak gezien bij dermale melanocytose of congenitale naevi. [8]
Door het veronderstelde ontwikkelingspatroon van de laesie te combineren met het type laesie – zoals hypo- of hyperpigmentatie; maculair of verheven; aan- of afwezigheid van een spilus-component – kan een nauwkeurige, klinische beschrijving opgesteld worden die aansluit bij de veronderstelde onderliggende pathogenese en richting geeft aan eventuele verdere (genetische) diagnostiek. [8] Een nuttig hulpmiddel in het opstellen van de klinische beschrijving is de gratis iOS-app What’sThatSpot, welke naar verwachting najaar 2025 online komt.
Genetische diagnose
Naast de klinische diagnose wordt geadviseerd om – indien mogelijk – ook genetische diagnostiek te verrichten gezien dit voordelen kan opleveren voor de verdere adviezen en eventuele gerichte (toekomstige) behandeling van pigmentmozaïcismen. [9] Het artikel van Kinsler biedt handvatten voor de in te zetten diagnostiek en de praktische uitvoering hiervan. Zo wordt geadviseerd om bij een verdenking op een pigmentmozaïcisme een 4mm biopt te nemen van de aangedane huid, bij voorkeur van de meest prominente, (en indien aanwezig een palpabele) laesie, omdat het aandeel cellen dat het variantallel bevat (zogeheten variant allele frequency) daar het hoogst is. [9] Met andere woorden, de kans op het vinden van een genetische pathogene variant is het grootst in deze laesies. Daarnaast wordt geadviseerd het materiaal zorgvuldig te verwerken, onder andere door het bewaren van weefsel op speciaal medium dat bij de klinische genetica afdelingen gevraagd kan worden. [9] Daarna wordt het DNA rechtstreeks uit de huid geïsoleerd. [9] In de fibroblasten kan de variant niet aangetoond worden.
Het klinische beeld geeft daarbij vaak richting welke genetische testen aan te vragen. Gezien het blaschkolineair patroon veelal geassocieerd is met chromosomale mozaïcismen (en in mindere mate pathogene varianten in genen zoals HRAS, KRAS en PIK3CA) wordt geadviseerd om primair naar de chromosomale kopie-aantal te kijken, gevolgd door diepe DNA sequencing. [9] Voor segmentale patronen (veelal geassocieerd met NRAS, HRAS GNAS of PTPN11) en niet-segmentale patronen (geassocieerd met NRAS, BRAF, RAF1, GNAQ en GNA11) wordt directe diepe DNA sequencing geadviseerd (afbeelding 2). [9] Met genetische diagnostiek aan de hand van bloedonderzoek kan bekeken worden of er sprake is van een pathogene variant in de kiembaan. [9]
Bij een positieve uitslag – dit betekent dat er een genetische pathogene variant gedetecteerd kan worden – wordt geadviseerd om patiënt en familie te verwijzen voor genetische counseling. [9] Afhankelijk van of de genetische variant in de geslachtscellen aanwezig is (kiembaan mozaïcisme) en of de variant compatibel is met het leven in de kiembaan (nietlethaal), bestaat er een risico op overdracht naar het nageslacht.[9] In dat geval wordt genetische counseling aanbevolen, waarbij eventueel de mogelijkheden en beperkingen van bijvoorbeeld preïmplantatie genetische testing (PGT) besproken kunnen worden. [9] Dit vereist een multidisciplinaire benadering en nauwkeurige interpretatie van de genetische testresultaten.
Nederlandse praktijk
Deze inzichten zijn relevant voor de Nederlandse praktijk. Op de afdeling genetica in het Maastricht UMC+ is bijvoorbeeld een ‘epidermale naevi genpanel’ opgezet dat gericht is op het opsporen van de belangrijkste genetische defecten die deze aandoeningen veroorzaken. Tegelijkertijd werken dermatologen uit de expertisecentra in Maastricht, Rotterdam en Groningen gezamenlijk aan een landelijke leidraad voor de diagnostiek en follow-up van epidermale mozaïekstoornissen. Het doel van dit standpunt is om de nieuwe wetenschappelijke bevindingen, zoals die door Kinsler zijn beschreven, te vertalen naar de dagelijkse praktijk van de Nederlandse dermatoloog. Het streven is om de leidraden begin 2026 te finaliseren. Tevens wordt momenteel de richtlijn voor Congenitale Melanocytaire Naevi (CMN) gereviseerd, met daarin herziene aanbevelingen voor aanvullende diagnostiek. [10]
Conclusie
Recente literatuur helpt bij een meer praktische benadering van pigmentmozaïcismen. De publicaties van Kinsler bieden handvatten voor klinische herkenning, classificatie en genetische diagnostiek, evenals genetische counseling, met als doel meer precisie in diagnose, betere zorg voor patiënten en nieuwe therapeutische perspectieven.
Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen
Literatuur
1. Blaschko A. Die Nervenverteilung in der Haut in ihrer Beziehung zu den Erkrankungen der Haut. In: Bericht erstattet dem VII. Congress der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Breslau: Wilhelm Braumüller; 1901.
2. Jackson R. The lines of Blaschko: a review and reconsideration: observations of the cause of certain unusual linear conditions of the skin. Br J Dermatol. 1976;95:349–60.
3. Happle R. Mosaicism in human skin. Understanding the patterns and mechanisms. Arch Dermatol. 1993;129:1460–70.
4. Kinsler VA, Boccara O, Fraitag S, et al. Mosaic abnormalities of the skin: review and guidelines from the European Reference Network for rare skin diseases. Br J Dermatol. 2020;182:552–63.
5. Garcias-Ladaria J, Rosón MC, Pascual-López M. Epidermal nevi and related syndromes—part 1: keratinocytic nevi. Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). 2018;109(8):677–86.
6. Brandling-Bennett HA, Morel KD. Epidermal nevi. Pediatr Clin North Am. 2010;57(5):1177–98
7. JEADV Clinical Practice. Cutaneous mosaicism. JEADV Clin Pract. 2025;4(3):641–99.
8. Kinsler VA. Mosaic disorders affecting pigmentation – part 1: how to make a clinical diagnosis. Br J Dermatol. 2025;00:1–11. doi:10.1093/bjd/ljaf262.
9. Kinsler VA. Mosaic disorders affecting pigmentation – part 2: how to make a genetic diagnosis. Br J Dermatol. 2025;00:1–9. doi:10.1093/bjd/ljaf224.
10. Eggen CAM, Pasmans SGMA. Congenitale melanocytaire naevi (CMN). Ned Tijdschr Dermatol Venereol. 2017;27(5):227–8.
Correspondentieadres
Expertisecentrum voor Genodermatosen
E-mail: genodermatose@mumc.nl