Nicotinamide ter preventie van non-melanoom huidkanker

Artikel in PDF

Non-melanoom huidkanker (NMHK) is de meest voorkomende vorm van kanker en de incidentie van het aantal patiënten neemt wereldwijd toe. [1] Ondanks de voorlichting omtrent het gebruik van zonnebrandcrèmes en andere preventieve maatregelen is het gebruik hiervan in de praktijk vaak suboptimaal. [2] Aanvullende maatregelen zijn daarom wenselijk.

UV-straling verhoogt het risico op NMHK door het ontstaan van DNA-schade, onderdrukking van cutane antitumorimmuniteit en verminderde DNA-reparatie door het verlagen van de beschikbaarheid van cellulaire energie (adenosinetrifosfaat, ATP). [2,4] ATP speelt een centrale rol in het cellulaire energiemetabolisme (figuur 1). [5] UV-expositie activeert het nucleaire poly-adenosinedifosfaatribosepolymerase (PARP). PARP heeft een sleutelrol in de reparatie van het DNA. Dit is een energieintensief proces. Nicotinamideadeninedinucleotide (NAD+) is het enige substraat van PARP. Een excessieve PARP-activatie verlaagt dan ook de cellulaire NAD+-beschikbaarheid. [5,6] Het gevolg is een UV-geïnduceerd energietekort. Toenemende leeftijd en het mannelijke geslacht zijn factoren die een verlaagde NAD+-beschikbaarheid en een verhoogde PARPactiviteit veroorzaken. [6] Nicotinamide is de wateroplosbare actieve vorm van vitamine B3. Het is van nature in kleine hoeveelheden aanwezig in voedingsmiddelen zoals vlees, vis, volkorengraanproducten, groente en aardappelen. Een tekort kan leiden tot pellagra, een ziekte die gepaard gaat met huidaandoeningen, diarree en dementie. [7] Multivitaminetabletten bevatten veelal circa 25 mg vitamine B3, de dagelijkse dosis die de Gezondheidsraad aanbeveelt. Er is geopperd dat nicotinamide in hoge doseringen bescherming biedt tegen de schadelijke gevolgen van UV-straling. Nicotinamide is een voorloper van NAD+, een essentiële cofactor bij de productie van ATP. [5] Nicotinamide helpt het UV-geïnduceerde energietekort op cellulair niveau te voork0men door inhibitie van PARP, het deblokkeren van de glycolyse en het herstellen van het ATP-niveau in de aan UV-licht bloot gestelde humane keratinocyten. [8] Nicotinamide verhoogt tevens het DNA-herstel, vermindert de cutane immunosuppressieve effecten van UV-straling en heeft een gunstig effect op de inflammatoire cytokineproductie. [6] Nicotinamide wordt al jaren in de dermatologie gebruikt voor de behandeling van onder andere auto-immuunblaarziekten zoals bulleus pemphigoid. [3] De bijwerkingen van nicotinamide zijn onder andere hyperglykemie en verhoogde leverfunctiewaarden. [9] Deze treden echter pas op bij langdurige toediening van hoge doseringen (3-6 gram). Naast nicotinamide bestaat ook nicotinezuur of niacine. Deze laatste vitamine heeft in tegenstelling tot nicotinamide vasodilatoire bijwerkingen. [10] De kosten van nicotinamide bedragen bij een dosering van 1000 mg per dag circa € 125 per jaar. Daar het een vitaminepreparaat is, wordt het meestal niet vergoed.

Onderzoeksvraag

Is nicotinamide een effectief preventief middel bij patiënten met actinische keratose en NMHK?

Methode

Om deze vraag te kunnen beantwoorden hebben we een uitgebreide zoekopdracht verricht in PubMed, Cochrane, Clinical Key en UpToDate. Op Pubmed werd met de zoektermen zoals vermeld in tabel 1 gezocht naar relevante artikelen (laatste search 10 september 2017). Dit leverde 104 artikelen op. Na screening op titel, samenvatting en later de volledige tekst bleven er vijf artikelen over, vier gerandomiseerde gecontroleerde studies en een overzichtsartikel van Damian et al. uit 2017 waarin deze vier onderzoeken worden besproken. [2,6,11-13] De zoekopdracht op Cochrane, Uptodate en Clinical Key leverde geen andere relevante artikelen op.

Resultaten

Twee gerandomiseerde onderzoeken betroffen immuuncompetente patiënten en de andere twee onderzoeken immuungecompromitteerde transplantatiepatiënten met actinische keratose en NMHK (tabel 2). [2,11-13] De eerste twee studies laten zien dat oraal nicotinamide het optreden van actinische keratose en NMHK kan reduceren. De studie van Surjana et al. toonde na vier maanden gebruik een significante relatieve reductie van actinische keratose met 29% en 35% in een dosering van respectievelijk dagelijks 500 mg en twee keer daags 500 mg ten opzichte van alleen zonnebrandcrème. Het effect was onafhankelijk van de ernst van de actinische keratose bij aanvang. [11] Dit effect werd ook gevonden in de studie van Chen et al. die na negen maanden en twaalf maanden gebruik van 500 mg nicotinamide twee keer daags een significante relatieve reductie van respectievelijk 20% en 13% rapporteerden ten opzichte van de placebogroep. [2] Voor NMHK was de relatieve reductie 23% (p=0,02). Voor basaalcelcarcinoom was dit 20% en voor plaveiselcelcarcinoom 30%. [2] In de groep van 22 niertransplantatiepatiënten werd na 6 maanden gebruik van twee keer daags 500 mg nicotinamide 16% relatieve reductie van actinische keratose gevonden en 35% van het aantal NMHK ten opzichte van de placebogroep. [12] De verschillen waren echter niet significant. Drago et al. rapporteerden een significante reductie van het aantal actinische keratosen van 88% en een complete klinische regressie van 42% bij het gebruik van drie keer daags 250 mg nicotinamide in vergelijking met zonnebrandcrème. [13]

Discussie

Nicotinamide lijkt effectief in de preventie van actinische keratose en NMHK. Een kanttekening bij de resultaten van de onderzoeken bij immuuncompetente patiënten is dat er weinig (grootschalige) studies zijn uitgevoerd. De vele artikelen die beoordeeld werden verwezen vrijwel allemaal naar de enige grootschalige gerandomiseerde placebogecontroleerde studie van Chen et al. [2] De follow-upduur van deze studie was maximaal achttien maanden, zodat de effecten op lange termijn niet bekend zijn. Verder bleek er na een behandelperiode van negen maanden een plateau te zijn in de effectiviteit bij actinische keratose. Er is geen reductie beschreven in het optreden van het aantal agressieve tumoren zoals slecht gedifferentieerd plaveiselcelcarcinomen en basaalcelcarcinomen van de micronodulaire , morfea- en infiltratieve types. Ook bleek het effect van nicotinamide niet blijvend. Zes maanden na staken van het middel waren de significante verschillen tussen de behandelde groep en de placebogroep verdwenen. [2] Het preventieve effect lijkt het sterkst te zijn voor hoogrisicopatiënten. Patiënten met meer dan zes NMHK in de voorafgaande vijf jaren profiteerden meer dan patiënten met minder dan zes NMHK in dezelfde periode. [2,6] Ondanks deze beperkingen is nicotinamide inmiddels een gebruikelijke preventieve therapie in het Melanoma Institute Australia. Ook de onderzoeken bij transplantatiepatiënten zijn kleinschalige (pilot)studies met een korte follow-up. Er is meer bewijs nodig in de vorm van grootschaligere gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met een lange follow-up. Momenteel loopt er een fase 3-multicenter gerandomiseerd onderzoek van professor Damian in Sydney bij deze patiëntengroep, waarvan de follow-up eind januari 2019 voltooid is (persoonlijke mededeling D.L. Damian). Wellicht kan nicotinamide in de toekomst overwogen worden bij patiënten met syndromen waarbij veel NMHK voorkomt zoals het basaalcelnaevussyndroom (OMIN 109400) en de verschillende varianten van xeroderma pigmentosum. [14]

Conclusie

Oraal nicotinamide lijkt een effectief, veilig en goedkoop preventief middel dat het optreden van actinische keratose en NMHK meer kan reduceren dan het gebruik van alleen zonnebrandcrèmes. Het effect lijkt het sterkst voor de immuuncompetente hoogrisicopatiënten met meer dan zes NMHK in de voorafgaande vijf jaren. Voor transplantatiepatiënten lijkt eenzelfde tendens te bestaan. Meer grootschalige gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken en langetermijnstudies zijn echter nodig om dit te bevestigen.

Aanbevelingen voor de praktijk

Gezien het gunstige profiel (effectief met weinig bijwerkingen en lage kosten) lijkt het zinvol om nicotinamide twee keer daags 500 mg als preventief middel in overweging te gaan nemen bij immuuncompetente hoogrisicopatiënten ter preventie van met name superficiële en nodulaire basaalcelcarcinomen en in-situ- en laagrisicoplaveiselcelcarcinomen. Grootschaligere gerandomiseerde placebogecontroleerde studies met een lange follow-up zijn echter nodig alvorens het gebruik van nicotinamide definitief in een richtlijn kan worden opgenomen. Vanzelfsprekend altijd gecombineerd met adviezen ten aanzien van het gebruik van zonnebrandcrème en controle van de huid. Wij adviseren dan wel om nicotinamide via een apotheek of een gerenommeerde drogist te bestellen, aangezien de kwaliteit van internetproducten moeilijk kan worden beoordeeld.

Literatuur

1. Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol 2012;166:1069-80.
2. Chen AC, Martin AJ, Choy B, et al. A phase 3 randomized trial of nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med 2015;373:1618-26.
3. Surjana D, Damian DL. Nicotinamide in dermatology and photoprotection, Skinmed 2011; 9:360-5

De complete literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op www.nvdv.nl.

Correspondentieadres
Margot Minkman
E-mail: M.H.Minkman@umcutrecht.nl