R.H.T. Koornstra
Jaargang 2018
, volume 3
In de laatste jaren zijn de ontwikkelingen in de behandeling van melanoom razendsnel gegaan. Melanoom is een maligniteit met een zeer snelle toename in incidentie. De behandeling van keuze is chirurgische resectie van lokale ziekte. Echter bij aangedane lymfeklieren is er een groot risico op
lokaal recidief en/ of metastasen op afstand. De prognose van het gemetastaseerd melanoom was tot voor kort somber. Er zijn echter veelbelovende nieuwe ontwikkelingen, met de registratie van ten minste acht nieuwe middelen sinds 2011.
De helft van de melanoompatiënten heeft een activerende BRAF-mutatie. Hierdoor is een doelgerichte behandeling met een combinatie van een BRAF-remmer en een MEKremmer mogelijk. Op dit moment zijn de BRAF/MEK- remmercombinaties dabrafenib-trametinib en vemurafenib-cobimetinib geregistreerd voor patiënten met een BRAF-V600E- of BRAFV600K-gemuteerd gemetastaseerd melanoom. Immunotherapie heeft weliswaar een fraaie responskans en heeft aangetoond een langdurige overleving voor gemetastaseerd melanoom te kunnen geven, echter het duurt enige tijd alvorens effect optreedt. Echter een belangrijk deel van de patiënten heeft geen baat bij de behandeling. Door de snelle ontwikkelingen is het mogelijk geworden om het doel van behandelen steeds meer te richten op het overwinnen van resistentie of snelle klinische progressie. Hiervoor wordt gepoogd de inzet van geregistreerde middelen naar voor te halen in het behandeltraject, er worden studies gedaan met nieuwe combinaties van medicatie en er is aandacht voor de sequentie van alle bekende en nieuwe therapieën.
In de laatste jaren zijn de ontwikkelingen in de behandeling van melanoom razendsnel gegaan. Minder dan tien jaar geleden was de mediane overleving van een patiënt met gemetastaseerd melanoom acht tot elf maanden, inmiddels wordt er al voorzichtig gesproken over genezing voor een deel van de patiënten na behandeling met immunotherapie. [1] In het afgelopen jaar zijn er ook weer fraaie resultaten bereikt. Er zijn echter veelbelovende nieuwe ontwikkelingen, met de registratie van ten minste acht nieuwe middelen sinds 2011. Daarnaast zijn er belangrijke ontwikkelingen op het vlak van de adjuvante en neo-adjuvante therapie en nieuwe combinaties van doelgerichte therapie met immunotherapie.
Melanoom is een maligniteit met een zeer snelle toename in incidentie. [2] Het aantal nieuwe gevallen van melanoom is sinds 1990 gestegen van 1.554 naar meer dan 5.887 gevallen in 2015. De behandeling van keuze is chirurgische resectie van lokale ziekte. Voor stadium I- en II-melanoom leidt dit ook tot genezing [3], met langetermijnoverleving rond 90%. [4] Echter, bij aangedane lymfeklieren is er een groot risico op lokaal recidief en/ of metastasen op afstand en de vijfjaarsoverleving daalt tot 39-70%. [4]
Het blijkt dat de helft van de patiënten een fout heeft in het coderende gen voor BRAF. BRAF is een serine-threoninekinase-enzym. Het is mogelijk om doelgerichte therapie te geven, als er een activerende mutatie is aangetoond. Zoals de behandeling met een combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer. Op dit moment zijn de BRAF/MEK-remmercombinaties dabrafenib-trametinib en vemurafenib-cobimetinib geregistreerd voor patiënten met een BRAF-V600E- of BRAF-V600K-gemuteerd gemetastaseerd melanoom. Kenmerkend is dat respons over het algemeen snel optreedt en dat in de eerste lijn bij ongeveer zeventig procent van de patiënten een partiële dan wel complete remissie optreedt. Echter, verreweg de meeste melanomen worden op den duur resistent tegen deze medicijnen, zelfs wanneer deze in combinatie worden voorgeschreven is de mediane duur van progressie vrije overleving circa twaalf maanden. [5,6]
Immunotherapie is sinds 2011 in Nederland geregistreerd voor de behandeling van het gemetastaseerd melanoom. Immunotherapie, als combinatie van ipilimumab met nivolumab, heeft weliswaar een fraaie responskans en heeft aangetoond een langdurige overleving voor gemetastaseerd melanoom te kunnen geven, hoewel het enige tijd duurt alvorens effect optreedt. [7] En daarbij heeft een belangrijk deel van de patiënten geen baat bij de behandeling, door primaire resistentie of snelle ziekteprogressie.
Het doel van de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd melanoom is door de snelle nieuwe ontwikkelingen veranderd van ‘misschien enig uitstel voor enkele patiënten’ naar ‘mogelijk een kans op langdurige, dan wel levenslange ziektevrije overleving voor meer dan 20% van de patiënten’.
Met deze belangrijke wijziging in het behandeldoel zal de focus steeds meer verschuiven van de 20% langdurige overleving, naar de 80% waar nog veel winst te behalen valt (zie figuur 1 voor overall survival van gepoolde ipilimumabbehandelde patiënten).
De systeemtherapie wordt naar voren gehaald in de behandeling van melanoom. De hoogrisicomelanoompatiënten (stadium III b en c) zullen in aanmerking komen voor adjuvante behandeling. Resultaten van adjuvante behandeling met dabrafenib en
trametinib (combi-AD-studie) zullen besproken worden, evenals de gegevens van nivolumab versus ipilimumab adjuvant (Checkmate-238).
Nieuwe studieprotocollen en voorlopige eerste resultaten van nieuwe combinaties van behandelingen worden toegelicht. Dit kunnen nieuwe sequenties van bekende middelen zijn (COWBOY-studie), dan wel nieuwe middelen die het immuunmodulerende effect van immuuncheckpointremmers versterken (anti-LAG3, IDO1-remmers). De timing van immunotherapie kan nog eerder in de behandeling komen, als neoadjuvante therapie met inherent een ander bijwerkingenpatroon.
Literatuur
1. Schadendorf D, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase ii and phase iii trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015;33(17):1889-94.
2. https://www.iknl.nl/over-iknl/nieuws/nieuws-detail/2017/05/19/huidkankerdag-20-mei-incidentie-agressieve-melanomen-blijftstijgen – Geraadpleegd 17 januari 2018.
3. http://www.cijfersoverkanker.nl – Geraadpleegd 17 januari 2018.
4. Balch CM, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27(36):6199-206.
5. Larkin J, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in braf-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1867-76.
6. Long GV, et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014;371(20):1877-88.
7. Larkin J, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373(1):23-34.
Correspondentieadres
Rutger Koornstra
E-mail: RKoornstra@rijnstate.nl