E. Van Aerde, M-A. Morren, J. Van den Oord, P. De Haes, M. Aelbrecht, C. Wouters, I. Meyts, A. Corveleyn, E. Legius
Jaargang 2016
, volume 9
Het SAVI-syndroom (STING [stimulator of interferon genes]-Associated Vasculopathy with onset in Infancy) is een zeldzame type I-interferonopathie, veroorzaakt door gain of function-mutaties van het TMEM173-gen. Deze mutaties veroorzaken constitutieve activatie van het STING-eiwit, verhoogde interferonproductie (interferon signature in het bloed) en systemische inflammatie. De kliniek is een spectrum van laaggradige inflammatie, spontane koortsaanvallen, interstitieel longlijden en (lethale) vasculopathie. We beschrijven de casus van een 15–jarige jongen met progressieve acrocyanose op de oorschelpen, neus en falanges en een interferon signature bij wie we een nieuwe onderliggende exon 6-kiemlijnmutatie konden aantonen in TMEM173.
Ziektegeschiedenis
Een jongetje vertoont kort na de geboorte een gefixeerd erytheem op de wangen. Tien jaar later verschijnen progressief teleangiëctastieën op de wangen, ledematen en gluteaal (figuur 1). Sinds de leeftijd van 15 jaar ontwikkelt hij recurrent perniones met pijnlijke acrale erosies die genezen als atrofe littekens op de oorschelpen, neus en falanges (figuur 2). Zijn huidletsels reageren matig op pentoxyfylline en acetylsalicylzuur. Hij heeft geen raynaudfenomeen of systemische symptomen. Zijn familieleden zijn asymptomatisch. De volledige bloedonderzoek toont normale leveren nierfunctie, ANF (antinucleaire factor) en stollingsfactoren; cryoglobulines en porfyrines zijn afwezig. Tijdens een opvlamming van acrale ulceraties waren er lage titers van acutefase-eiwitten. Een capillaroscopie van de vingernagels is normaal. Biopsies van gluteale lesionele huid tonen gedilateerde capillairen zonder vasculitis of trombose. Computed tomography (CT) van de longen toont perihilaire adenopathieën zonder interstitieel longlijden. Mutatieanalyse wordt uitgevoerd op lesionele huid van de patiënt en bloedstalen van patiënt en ouders. Een nieuwe heterozygote puntmutatie (c.617G>A of p.Cys206Tyr) wordt gedetecteerd in exon 6 van het TMEM173-gen in lesioneel en kiemlijn-DNA van de patiënt. Functionele testen tonen een constitutieve activiteit van STING (stimulator of interferon genes), analoog aan de activiteit bij de eerder in exon 5 beschreven mutaties en onafhankelijk van cGAMPstimulatie. Bovendien wordt een verhoogde expressie van interferon stimulated genes teruggevonden in het bloed van de patiënt (zogenoemde interferon signature). Bijgevolg wordt deze de novo heterozygote kiemlijnmutatie als oorzaak beschouwd van het SAVI-syndroom (STING-Associated Vasculopathy with onset in Infancy).
Bespreking
Het SAVI-syndroom is een recent beschreven zeldzame interferonopathie met onderliggende gain of function-mutaties in het TMEM (transmembrane proteïne) 173-gen,1,2 tot hiertoe allemaal in exon 5. Hyperactiviteit van STING-proteïne leidt tot constitutief verhoogde productie van interferon alfa en bèta, chronische systemische inflammatie met secundair vasculopathie. Het klinisch spectrum van het SAVI-syndroom omvat continu gestegen inflammatieparameters, spontane koortsaanvallen, progressieve dyspneu en cutane vasculopathie. De huidletsels verschijnen vroeg na de geboorte en evolueren van erytheem naar uitbreidende teleangiëctastieën, koudegeïnduceerde acrale erosies tot littekens en zelfs autoamputatie.
De differentiële diagnose van het SAVI-syndroom is breed: naast auto-immune aandoeningen zoals systemische lupus erythematosus en childhood granulomatosis met polyangiitis behoren ook hyperviscositeitssyndromen (polycytemia vera), koudegeïnduceerde idiopathische dermatosen en andere interferonopathies tot de mogelijkheden (tabel 1).
Als onderzoeken worden aanbevolen: volledig bloedonderzoek, inflammatieparameters en ANF, porfyrines en cryoglobulines; huidbiopsie ter exclusie van vasculitis; capillaroscopie; CT-scan van de longen ter detectie van interstitiële longziekte; mutatieanalyse van TMEM173-gen. Een jaarlijkse longfunctiemeting wordt aanbevolen om progressief restrictief longlijden op te sporen.
De behandeling van het SAVI-syndroom is moeizaam: in de eerste plaats moeten acra goed worden beschermd tegen koude en infecties. De koudegeïnduceerde huidletsels reageren matig op calciumkanaalblokkers (amlodipine en nifedipine) en antitrombotische medicatie (pentoxyphylline, acetylsalicylzuur). Zowel de huidletsels als de interstitiële longziekte en systemische inflammatie zijn refractair aan klassieke immunosuppressiva. JAKremmers blokkeren overmatige interferonaanmaak en vormen misschien een therapeutische optie in de toekomst.
Conclusie
We beschrijven een nieuwe gain of function-puntmutatie in exon 6 van het TMEM173-gen (p.Cys206Tyr) bij een 15 jaar oude jongen met uitbreidende teleangiëctastieën en koudegeïnduceerde acrocyanose met erosievorming meest uitgesproken op de oorschelpen. Deze de novo heterozygote kiemlijnpuntmutatie zou kunnen correleren met een mild fenotype van het SAVI-syndroom, in tegenstelling tot exon 5-mutaties die aanleiding geven tot zowel huidafwijkingen als interstitieel longlijden.1,2
Literatuur
1. Liu Y, Jesus AA, Marrero B, et al. Activated STING in a Vascular and Pulmonary Syndrome. N Engl J Med 2014;371;6:507-18.
2. Crow YJ, Casanova JL. STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy -A New Interferonopathy. N Engl J Med 2014;371;6:568–71.
Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen
Correspondentieadres
Marie-Anne Morren
E-mail: dermatologie@uzleuven.be t.a.v. Marie-Anne
Morren