L.J. Secker, E.J. van Zuuren, R. van Doorn
Jaargang 2016
, volume 11
De laatste jaren is er binnen de oncologie een toename in het aantal beschikbare doelgerichte remmers van oncogene eiwitten en kinases, de zogenoemde targeted therapies. Cutane bijwerkingen behoren tot de meest voorkomende bijwerkingen bij veel van deze targeted therapies en kunnen een reden zijn voor het verlagen van de dosering of zelfs het staken van de behandeling. Er zijn inmiddels tientallen van deze nieuwe geneesmiddelen geregistreerd en getest op werkzaamheid bij een scala aan maligne ziekten. De verschillende klassen van targeted therapies lokken een verscheidenheid aan cutane bijwerkingen uit door hun directe effect op keratinocyten en andere celtypen van de huid. Door de snelle ontwikkeling van deze nieuwe medicijnen zullen veel dermatologen nog niet bekend zijn met de ontstaansmechanismen en diversiteit van cutane bijwerkingen bij targeted therapies. Wij bespreken in dit artikel twee casus met verschillende door straling geïnduceerde cutane bijwerkingen van targeted therapy; een radiation recall dermatitis bij
sorafenib en een fototoxische reactie bij vandetanib.
Patient A
Anamnese
Een 57-jarige vrouw presenteerde zich met een sinds twee weken bestaande rode, gevoelige plek op het bovenbeen. Zij was een week daarvoor gestart met sorafenib 2 dd 400 mg in verband met een pulmonaal, ossaal en hepatogeen gemetastaseerd schildkliercarcinoom. Wegens een ossale metastase in het rechterfemur had patiënte recent een penfixatie van het femur ondergaan met postoperatieve radiotherapie (2×8 Gy) om de pen te consolideren. De laatste bestraling had vijf weken geleden plaatsgevonden. Naast sorafenib gebruikte patiënte Thyrax, paracetamol en Oxycodon.
Dermatologisch onderzoek
Op de dorsale zijde van het rechterbovenbeen doorlopend op de bil werd een 10×10 cm grote, matig scherp begrensde erythemateuze plaque met centraal desquamatie en enkele crustae gezien (figuur 1). Deze huidafwijking was in het bestralingsveld gelegen (figuur 2). Inspectie van de gehele huid toonde verder geen bijzonderheden.
Diagnose
Radiation recall dermatitis veroorzaakt door sorafenib.
Beleid en beloop
Behandeling werd gestart met Cutivate® crème 1dd. Twee weken later was de huidafwijking fors verbeterd en was patiënte vrijwel klachtenvrij. Na twaalf weken behandeling met sorafenib was er tevens sprake van stabiele maligne ziekte met geringe afname van de pulmonale metastasen.
Patient B
Anamnese
Een 55-jarige vrouw bekend met een hepatogeen gemetastaseerd schildkliercarcinoom presenteerde zich met sterk jeukende rode huidafwijkingen verspreid over de gehele huid. De huiduitslag was begonnen met rode huidafwijkingen rond de wenkbrauwen waarvoor zij via de huisarts een corticosteroïdcrème had gekregen zonder effect. Hierna is patiënte op vakantie gegaan naar Suriname waar de huidafwijkingen zich uitbreidden naar de rest van het lichaam en zij ook blaren ontwikkelde. Patiënte bemerkte geen verergering van de huidafwijkingen door de zon. Zij werd gedurende een half jaar behandeld met vandetanib 300 mg per dag, maar wegens bijwerkingen had zij dit op eigen initiatief gestaakt vlak voor haar vakantie naar Suriname. Patiënte gebruikte nog wel Thyrax en levocetirizine.
Dermatologisch onderzoek
Uitsluitend op de zon beschenen huid (gelaat, hals, onderarmen, onderbenen) zagen wij matig scherp begrensde velden met fors erytheem waarin zich op de armen en voeten bullae hadden gevormd (figuur 3). In het gelaat werden hyperpigmentaties gezien. De huid vertoonde verder gegeneraliseerd geringe fijne schilfering (xerosis cutis).
Aanvullend onderzoek
Histopathologisch onderzoek van een huidbiopt afgenomen van de arm toonde een subacute grensvlakdermatitis met eosinofilie en colloïdlichaampjes. Bij lichttesten werd een verlaagde MED voor UVA gevonden.
Diagnose
Fototoxische reactie bij vandetanib.
Beleid en beloop
In eerste instantie werd lokale behandeling met Dermovatezalf® 1dd in combinatie met koelzalf als emolliens en Flammazinezalf® voor de open plekken gestart. Dit gaf echter onvoldoende verbetering van de klachten waarop werd overgegaan op behandeling met prednison (20 mg in afbouwschema). Daarnaast adviseerden wij patiënte om zonlicht te vermijden en dagelijks een goede zonnebrandcrème met UVA-filter te gebruiken.
Bespreking
Patiënt A
Radiation recall dermatitis is een acute, lokale ontstekingsreactie ter plaatse van eerder bestraalde huid, uitgelokt door een zogenoemd recall-triggering drug. Het werd voor het eerst beschreven in 1959 door D’Angio bij het gebruik van dactomycine. Sindsdien is radiation recall dermatitis bij het gebruik van verschillende medicijnen beschreven, met name bij cytostatica en kinaseremmers. Het precieze werkingsmechanisme is tot op heden niet bekend. Wel zijn er twee theorieën over het ontstaan van radiation recall dermatitis.1,2 Een van die theorieën is het optreden van een idiosyncratic drug hypersensitivity reaction, waarbij de gedachte is dat de door radiatie geïnduceerde expressie van onder andere IL-1, IL-6, PDGF-β, TNF-α, en TGF-β langdurig aanhoudt na het stoppen van de radiatie. Bij het toedienen van een recall triggering drug komen deze cytokines lokaal verhoogd vrij, wat leidt tot inflammatie in het radiatiegebied. Een andere theorie is het ontstaan van immunocompromised districts ter plaatse van de bestraalde huid. Bestraling zorgt voor een destabilisatie van het lokale immuunsysteem, wat leidt tot een veranderde immuunrespons in het betreffende gebied. Dit kan zich zowel uiten in een toegenomen (radiation recall dermatitis) als een verminderde (huidcarcinomen) immuunrespons.1
Om te spreken van een radiation recall dermatitis dient het interval tussen de laatste bestraling en het optreden van symptomen meer dan zeven dagen te bedragen.3,4
Radiation recall dermatitis ten gevolge van sorafenib is slechts vijfmaal eerder beschreven in de literatuur.2,4-7 Sorafenib is een multikinaseremmer gericht op onder andere VEGFR-2, VEGFR-3 en PDGFR-β en kan het effect van radiotherapie versterken.2
Therapie bestaat uit het staken van het recall-triggerende medicijn. Eventueel kan er ook gekozen worden voor symptoombestrijding met een lokaal corticosteroïd indien het niet wenselijk is het medicijn te staken.
Patiënt B
Vandetanib is een tyrosine kinaseremmer gericht tegen vascular endothelial growth factor receptoren (VEGFRs), epidermal growth factor receptor (EGFR) en rearranged during transfection (RET). Vandetanib remt de angiogenese door een effect op endotheelcellen. Cutane bijwerkingen treden vaak op bij tyrosine kinaseremmers en betreffen meestal acneïforme erupties, xerosis, eczeem en cutane epitheliale proliferaties zoals actinische keratose, keratoacanthoom en plaveiselcelcarcinoom.8 Cutane bijwerkingen met een fotodistributie komen minder vaak voor en worden onderverdeeld in fototoxische en fotoallergische reacties. In een studie onder 63 patiënten behandeld met vandetanib in verband met een schildkliercarcinoom was bij 37% in meer of mindere mate sprake van fotosensitiviteit.9 Fototoxiciteit treedt op door de schadelijke effecten van door licht geactiveerde bestanddelen aan de celmembraan en, in sommige gevallen, DNA-schade. Fotoallergische reacties worden veroorzaakt door een celgemedieerde immuunrespons en treden daarom vaak pas na dagen tot weken na zonexpositie op. De huidafwijkingen bij een fotoallergische reactie breiden zich vaak uit naar delen van de huid die niet aan zonlicht blootgesteld zijn. In tegenstelling tot een fototoxische reactie waarbij de huidafwijkingen alleen op de aan zonlicht blootgestelde huid optreden.10
Bij patiënt B is er sprake van een fototoxische reactie. Vandetanib is een laagmoleculair gewicht molecuul met een polycyclische structuur dat in staat is UV-licht te absorberen. Van andere geneesmiddelen met eenzelfde structuur, zoals vemurafenib, is bekend dat zij fototoxiciteit kunnen veroorzaken.10 Fotosensitiviteit bij vandetanib is enkele keren eerder beschreven in de literatuur.11 Daarnaast heeft in-vitro-onderzoek van humane keratinocyten met vandetanib blootgesteld aan UV-radiatie een UVAdosisafhankelijk fototoxiciteit aangetoond.12 Dit verklaart mogelijk de gevonden verlaagde MED voor UVA. Vandetanib heeft een lange halfwaardetijd van gemiddeld negentien dagen. Na staken kan fototoxiciteit nog lange tijd optreden, zoals ook bij patiënt B het geval was.
Bij onze patiënt werden geen fotopatchtesten verrichten, omdat de conditie van patiënte dit niet toeliet en de vandetanib al enige weken gestaakt was.
Literatuur
1. Ruocco E, Di Maio R, Caccavale S, Siano M, Lo Schiavo A. Radiation dermatitis, burns, and recall phenomena: Meaningful instances of immunocompromised district. Clin Dermatol 2014;32:660-9.
2. Hsieh CH, Lin SC, Shueng PW, Kuo DY. Recall radiation dermatitis by sorafenib following stereotactic body radiation therapy. OncoTargets Therapy 2014;7:1111-4.
3. Camidge R, Price A. Characterizing the phenomenon of radiation recall dermatitis. Radiother Oncol 2001;59:237-45.
4. Oh D, Park HC, Lim HY, Yoo BC. Sorafenib-triggered radiation recall dermatitis with a disseminated exanthematous reaction. Radiat Oncol J 2013;31:171-4.
5. Stieb S, Riesteser O, Brussow C, Pestalozzi B, Guckenberger M, Weiler S. Radiation recall dermatitis induced by sorafenib. Strahlenther Onkol 2016;192:342-8.
6. Chung C, Dawson LA, Joshua AM, Brade AM. Radiation recall dermatitis triggered by multi-targeted tyrosine kinase inhibitors: sunitinib and sorafenib. Anticancer Drugs 2010;21:206-9.
7. Magné N, Chargari C, Auberdiac P, Moncharmont C, Merrouche Y, Spano JP. Ultraviolet recall dermatitis reaction with sorafenib. Invest New Drugs 2011;29:1111-3.
8. Macdonald JB, Macdonald B, Golitz LE, LoRusso P, Sekulic A. Cutaneous adverse effects of targeted therapies: Part I: Inhibitors of the cellular membrane. J Am Acad Dermatol 2015;72:2.
9. Giacchero D, Ramacciotti C, Arnault JP, et al. A new spectrum of skin toxic effects associated with the multikinase inhibitor vandetanib. Arch Dermatol 2012;148:1418-20.
10. Moore DE. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Drug Saf 2002;25:345-72.
11. Goldstein J, Patel AB, Curry JL, Subbiah V, Piha-Paul S. Photoallergic reaction in a patient receiving vandetanib for metastatic follicular thyroid carcinoma: a case report. BMC Dermatol 2015;15:2.
12. Salvador A, Vedaldi D, Brun P, Dall’Acqua S. Vandetanib-induced phototoxicity in human keratinocytes NCTC-2544. Toxicol In Vitro 2014;28:803-11.
Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen
Correspondentieadres
L.J. Secker
Afdeling Dermatologie, B-1-Q
Leids Universitair Medisch Centrum
Albinusdreef 2
2333 ZA Leiden
E-mail: l.j.secker@lumc.nl