N. Marsidi, I. Koelemij, E.T. Massolt, R. van Doorn
Jaargang 2016
, volume 11
Eruptieve naevi zijn benigne melanocytaire naevi die in een korte tijd in groten getale ontstaan. Dit betrekkelijk zeldzame fenomeen kan onder meer optreden bij behandeling met immunosuppressieve medicatie en bij bulleuze dermatosen. Wij beschrijven een patiënt die als manifestatie van primaire bijnierschorsinsufficiëntie niet alleen diffuse hyperpigmentatie van de huid maar ook vele tientallen melanocytaire naevi ontwikkelde. Bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie zijn de spiegels van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH) verhoogd en beide stimuleren de aanmaak van melanine in melanocyten. Verhoging van de dosis corticosteroïden als substitutietherapie resulteerde in het normaliseren van het ACTH en hierna verdween de hyperpigmentatie en ontwikkelde patiënt geen nieuwe naevi. Primaire bijnierschorsinsufficiëntie is een zeldzame oorzaak van eruptieve melanocytaire naevi, die duidt op een rol van de hypofyse-bijnierschorsas bij het ontstaan van deze benigne melanocytaire tumoren.
Ziektegeschiedenis
Een 46-jarige man werd verwezen voor een second opinion vanwege ontstaan van een groot aantal bruine maculae verspreid over de gehele huid. Bij navraag gaf hij aan dat de huid bruiner van kleur was zonder dat hij zich aan zonlicht had blootgesteld. Zijn voorgeschiedenis vermeldde een dubbelzijdige familiair voorkomend feochromocytoom. De familieanamnese was negatief voor melanoom. Er werd geen mutatie gevonden in het RET- (MEN2Asyndroom) of VHL (Von Hippel-Lindau)-gen, geassocieerd met familiair feochromocytoom. In 2010 werd er beiderzijds een adrenalectomie verricht en een partiële nefrectomie links. Hij gebruikte hydrocortison (10-5-5 mg dagelijks) en fludrocortison (62,6 µg) tabletten als vervangmedicatie. De huidafwijkingen ontstonden zes maanden nadat hij een bilaterale adrenalectomie had ondergaan.
Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een diffuus bruin gepigmenteerde huid zonder dat de patiënt aan zonlicht blootgesteld was geweest voorafgaand aan het polibezoek. Daarnaast waren er honderden kleine zeer donkerbruine en zwarte maculae zichtbaar op de romp, armen en benen (figuur 1). Op de handpalmen en voetzolen werden ook enkele bruine maculae gezien, naast toename van pigmentatie in de huidlijnen (figuur 2). Bij dermatoscopie vertoonden de meeste maculae een regelmatig pigmentnetwerk. De lippen vertoonden geen afwijkingen. Histopathologisch onderzoek van een van de maculae bevestigde dat het een melanocytaire naevus zonder dysplasie betrof.
Vanwege de diffuse hyperpigmentatie werd bijnierschorsinsufficiëntie overwogen, in dit geval door onvoldoende suppletie met hydrocortison na adrenalectomie. Consistent hiermee bleek dat de concentratie van adrenocorticotroophormoon (ACTH) in het bloed verhoogd was (127 pmol/L; normaal < 11 pmol/L). Hydrocortison werd vervangen door dexamethasone (tweemaal daags 0,5 mg) omdat dit corticosteroïd een langere halfwaardetijd heeft dan hydrocortison en zich niet bindt aan het cortisolbindend globuline. Hierna daalde de concentratie ACTH in het bloed en nam de diffuse hyperpigmentatie geleidelijk af en stabiliseerde het aantal naevi.
Bespreking
Diffuse hyperpigimentatie van de huid is een beschreven symptoom van primaire adrenocorticale insufficiëntie. Eruptieve naevi zijn echter zeldzaam als manifestatie van deze endocrinologische aandoening.1,2 Eruptieve naevi zijn beschreven bij verschillende huidaandoeningen zoals bulleuze dermatosen, bij immunosuppressieve medicatie en bij BRAF-inhibitors en andere targeted therapieën.3,4 Onder fysiologische omstandigheden stimuleert ACTH de aanmaak van corticosteroïden in de bijnierschors. Cortisol remt weer de afgifte van ACTH. In de hypofyse worden van het proopiomelanocortine (POMC) eiwit meerdere peptide hormonen afgesplitst, waaronder ACTH en α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH).
Doordat de bijnieren bij onze patiënt onvoldoende cortisol afscheiden, wordt er in de hypofyse meer POMC gesynthetiseerd en meer ACTH en α-MSH afgescheiden. Het α-MSH en ACTH kunnen beide direct binden aan de melanocortin 1-receptor (MC1R) op melanocyten. Stimulatie van deze receptor induceert de synthese en activiteit van eiwitten betrokken bij de biosynthese van het melanine pigment. Paracriene effecten van α-MSH in de huid zijn betrokken bij de natuurlijke pigmentatierespons na blootstelling aan ultraviolette straling.5 Daarnaast heeft stimuleren van de MC1R op melanocyten verschillende andere effecten op processen als differentiatie, proliferatie en apoptose. Toediening van synthetisch α-MSH, gebruikt door sommigen als methode om bruin te worden, leidt tot hyperpigmentatie van de huid en kan leiden tot vorming van eruptieve naevi.6 Naevi zijn benigne tumoren van clonale melanocyten die zich in een staat van stabiele groeiarrest bevinden dat men cellulaire senescence noemt. Deze senescence in naevi wordt veroorzaakt door activerende, in potentie oncogene, mutaties in het BRAF- en NRAS-gen.7 Ongeveer 60% van de benigne melanocytaire naevi heeft een BRAFV600Emutatie. Wanneer in melanocyten een oncogene mutatie in BRAF of NRAS ontstaat, gaan de cellen na een initiële fase van proliferatie in senescence.8,9 Deze oncogengeïnduceerde senescence vormt een celintrinsiek tumorsuppressief mechanisme; in de progressie naar melanoom wordt dit dysfunctioneel. Bij het ontstaan van nieuwe naevi bij onze patiënt met primaire bijnierschorinsufficiëntie spelen hogere concentraties van α-MSH en ACTH een oorzakelijke rol. Deze hormonen binden aan de MC1R dat voorkomt op het oppervlak van melanocyten. Er kan worden verondersteld dat door de effecten van α-MSH en ACTH op melanocyten met een mutatie in BRAF of NRAS deze cellen tijdelijk kunnen ontsnappen aan oncogengeïnduceerde senescence waardoor naevi zich kunnen ontwikkelen. De MC1R komt niet alleen tot expressie op melanocyten, maar ook op dendritische cellen en macrofagen; stimulatie ervan heeft immunomodulerende effecten. Deze effecten van α-MSH en ACTH zouden ook een rol in de pathogenese van eruptieve naevi kunnen hebben.10 Het ontstaan van eruptieve naevi is zeldzaam in primaire bijnierinsufficiëntie; mogelijk wordt het niet altijd als zodanig herkend. Bij een patiënt met eruptieve naevi kan de diagnose primaire bijnierschorsinsufficiëntie overwogen worden, wanneer diffuse hyperpigmentatie van de huid niet al verdenking hierop zouden hebben doen ontstaan. Deze casus toont de effecten van endocriene disregulatie op de vorming van melanocytaire huidtumoren.
Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen
Literatuur
1. Ibsen HH, Clemmensen O. Eruptive nevi in Addison’s disease. Arch dermatol 1990;126:1239-40.
2. Koelemij I, Massolt ET, Doorn R van. Eruptive melanocytic naevi as a sign of primary adrenocortical insufficiency. J Invest Dermatol 2014;134:2080-5.
3. Perry BM, Nguyen A, Desmond BL, et al. Eruptive nevi associated with medications (ENAMs). J Am Acad Dermatol. 2016 May 27. pii: S0190-9622(16)30203-1.
4. Bovenschen HJ, Tjioe M, Vermaat H, et al. Induction of eruptive benign melanocytic naevi by immune suppresive agents, including biologicals. Br J Dermatol 2006;154:880-4.
5. Chen H, Weng QY, Fisher DE. UV signaling pathway within the skin. J Invest. 2014;134:2080-5.
6. Cardones AR, Grichnik JM. Α-Melanocyte-stimulating hormone-induces eruptive nevi. Arch Dermatol 2009;145:441-4.
7. John JK, Smalley KS. Identification of BRAF mutations in eruptive melanocytic nevi: new insights into melanomagenesis? Expert Rev Anticancer Ther 2011;11:711-14.
8. Michaloglou C, Vredeveld LC, Soengas MS, et al. BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 2005;436:720-4.
9. Dankort D, Curley DP, Cartlidge RA. Braf(V600E) cooperates with Pten loss to induce metastatic melanoma. Nat Genet 2009;41:544-52.
10. Luger TA, Scholzen TE, Brzoska T, Böhm M. New insights into the functions of alpha-MSH and related peptides in the immune system. Ann N Y Acad Sci 2003;994:133-40.
Correspondentieadres
Nick Marsidi
E-mail: n.marsidi@lumc.nl