Familiaire cylindromatose en de behandeling met intralesionale corticosteroïden

Artikel in PDF

Cylindromen zijn benigne huidadnextumoren, met eccriene of apocriene klierdifferentiatie. Ze worden voornamelijk op de hoofdhuid en in de hals gezien, maar kunnen ook op de romp of extremiteiten voorkomen. Het (familiair) voorkomen van multipele cylindromen wordt gezien bij de aandoening ’familiaire cylindromatose’. Dit wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het cylindromatose (CYLD)-gen, gelegen op chromosoom 16q12-q13.

Het CYLD tumor suppressor gen codeert voor een cytoplasmatisch deubiquitinase enzym. Dit enzym remt de activiteit van het nuclear factor (NF)-κB transcription factor complex. Verlies van CYLD-functie leidt dus tot vermindering van NF-κB-signalering, wat resulteert in remming van apoptose, met vorming van huid adnex tumoren als gevolg. Mutaties in het CYLD-gen kunnen ook familiaire trichoepitheliomen veroorzaken en het Brooke-Spiegler syndroom, waarbij naast cylindromen ook spiradenomen en thrichoepitheliomen voorkomen.1,2 Chirurgie is vrijwel de enige effectieve behandeling van cylindromen. Behandeling van multipele cylindromen behoeft meestal meerdere chirurgische ingrepen en is daardoor vaak lastig. Er is behoefte aan alternatieve, minder invasieve behandelingen. Het epicutaan aanbrengen van salicylzuur, wat werkt door het verminderen van de NF-κBsignaalactiviteit, wordt beschreven als effectief in enkele caseseries.3 Omdat corticosteroïden mogelijk ook repressie van de NF-κB-activiteit kunnen induceren behandelden wij op proef drie patiënten met multipele cylindromen met intralaesionale corticosteroïdeninjecties.4

Ziektegeschiedenis

Patiënt 1
Patiënt 1 betreft een 38jarige man met multipele, histopathologisch vastgestelde, cylindromen op zijn behaarde hoofdhuid. Hij werd verwezen, nadat lokale applicatie van salicylzuur niet werkte. Omdat hij voor zijn beroep als brandweerman een helm moet dragen, gaven de tumoren functionele klachten bij het uitoefenen van zijn werk. Er werd bij hem geen genetisch onderzoek verricht maar in zijn familie kwamen soortgelijke laesies op de hoofdhuid voor bij vader en grootmoeder. We besloten in samenspraak met patiënt om de effectiviteit van verschillende geneesmiddelen te evalueren die remming van de NF-κB-signaalactiviteit veroorzaken, aangezien het onderliggend genetisch defect tot verhoogde activiteit hiervan leidt. Zes doellaesies werden uitgekozen. Twee laesies werden behandeld met diclofenac gel (1,16%), driemaal per dag aangebracht gedurende drie maanden. Van de overige vier laesies werden er twee behandeld met acetylsalicylzuur (AA)-injecties (50 mg in 0,5 ml) en twee met triamcinolonacetonide (TCA)-injecties (8 mg in 0,2 ml). De injecties met beide middelen werden centraal in de laesie, intracutaan ingespoten, met een 23G luerlock injectiespuit en werden drie keer herhaald met 3-4 weken interval. Er werden ook twee laesies geïnjecteerd met fysiologisch zoutoplossing (figuur 1).

Behandeling met TCA-injecties resulteerde in duidelijke vervlakking van de laesies, zachtere consistentie en een verminderde gevoeligheid. Behandeling met intralesionale AA en epicutane diclofenac gel resulteerde niet in deze veranderingen (figuur 2). We behandelden vervolgens bij deze patiënt ongeveer dertig laesies met intralesionale TCA-injecties volgens hetzelfde protocol; iedere laesie werd circa 2 à 3 keer behandeld met 3-4 weken interval, gedurende een periode van vier maanden. De huidtumoren werden afgewisseld per sessie behandeld, om de systemische opname van TCA te verminderen. Alle behandelde cylindromen lieten een significante vermindering in tumordikte zien en werden significant zachter en minder pijnlijk. Echter, enkele weken tot maanden later trad opnieuw groei op tot bijna de originele omvang.

Patiënt 2 en 3
We hebben hierna nog twee andere patiënten met multipele cylindromen, die ook niet in aanmerking kwamen voor chirurgische behandeling, behandeld met i.l. TCA, volgens hetzelfde protocol. Patiënt 2 was een 67-jarige vrouw, die eerder behandeld werd voor een maligne dermaal cylindroom. Bij haar was reeds een kiembaanmutatie in het CYLD-gen vastgesteld op locus (c.2068delTTinsC). Haar zoon had ook cylindromen. Patiënt 3 was een 62-jarige vrouw met voornamelijk pijnlijke, mild verheven, mild rode laesies, die elders histopathologisch werden gediagnosticeerd als cylindromen. In haar familie kwamen geen andere gevallen voor en er werden geen genetische testen verricht. Ook bij deze patiënten was deze therapie effectief en trad eveneens geleidelijke regressie van de tumordikte van de laesies op na drie maanden. Er was in geen van de drie gevallen sprake van bijwerkingen van de behandeling. De follow-up bedroeg 24-48 maanden. Omdat familiaire tricho-epitheliomen ook veroorzaakt worden door een mutatie in het CYLD-gen hebben we één patiënte met deze aandoening eveneens behandeld met corticosteroïden.2 Dit betreft een 24-jarige patiënte met multipele tricho-epitheliomen die aangetoond draagster was van een kiembaanmutatie in het CYLD-gen. Behandeling met CO2-laser had bij haar onvoldoende effect gehad. We behandelden haar op proef met Cutivate crème, hetgeen in dit geval niet effectief bleek.

Bespreking en conclusie

Voor zover wij weten is het artikel dat in 2016 vanuit ons eigen centrum werd gepubliceerd tot op heden het enige waarin de effectiviteit van i.l. corticosteroïden bij de behandeling van cylindromen wordt vastgelegd.5 Corticosteroïden hebben een breed scala aan anti-inflammatoire en immunosuppressieve effecten, waaronder repressie van de NF-κB-activiteit. Aangezien de verhoogde NF-κB-activiteit, als gevolg van de CYLD-mutaties, bij cylindromen een causale oorzaak lijkt, achten wij het plausibel dat corticosteroïden hun effect uitoefenen door remming van NF-κB. Corticosteroïden beïnvloeden het NF-κB-transcriptiefactorcomplex door inductie van IκB Kinase-κ-expressie en via modulatie van interacties tussen NF-κB en de corticosteroïdreceptor.4 In totaal werden bij deze drie patiënten ongeveer zestig cylindromen behandeld. Bij alle behandelde laesies van deze drie patiënten trad regressie op. Echter, enkele maanden na de behandeling trad teruggroei van vrijwel alle tumoren op. Herhaaldelijke behandelingen zijn daardoor noodzakelijk en het risico van huidatrofie dient te worden meegewogen. Echter, wanneer chirurgische behandeling niet gewenst of mogelijk is, bijvoorbeeld vanwege een groot aantal laesies, kan behandeling met intralesionale corticosteroïden worden overwogen.

Literatuur

1. Nagy N, Farkas K, Kemény L, Széll M. Phenotype-genotype correlations for clinical variants caused by CYLD mutations. Eur J Med Genet 2015;58:271-8.
2. Rajan N, Ashworth A. Inherited cylindromas: lessons from a rare tumour. Lancet Oncol 2015;16:e460-9.
3. Oosterkamp HM, Neering H, Nijman SMB, Dirac AMG, Mooi WJ, Bernards R, et al. An evaluation of the efficacy of topical application of salicylic acid for the treatment of familial cylindromatosis. Br J Dermatol 2006;155:182-5.
4. McKay LI, Cidlowski JA. Cross-Talk between Nuclear Factor-κB and the Steroid Hormone Receptors: Mechanisms of Mutual Antagonism. Molecular Endocrinology. Endocrine Society 1998;12:45-56.
5. Mulder KM, Crijns MB, Doorn R van. Efficacy of intralesional corticosteroids in the treatment of cylindromas. Clin Exp Dermatol 2016;41:578-80.

 

Correspondentieadres
Drs. A.B. Halk, Afdeling Huidziekten, B1-Q
Postbus 9600, 2300 RC Leiden
E-mail: a.b.halk@lumc.nl