Belangrijke nieuwe parfumallergenen - Deel 2: limoneen

Artikel in PDF

Parfumallergie komt vaak voor. Volgens schattingen is 3,5-4,5% van de volwassen bevolking allergisch voor een of meer parfumgrondstoffen. [1,2] Dat houdt overigens niet in dat al deze mensen ook last hebben van parfum, in die zin dat ze allergisch contacteczeem hebben of hebben gehad. In de groep patiënten die door de dermatoloog epicutaan getest worden vanwege verdenking op contacteczeem is misschien wel tot 20% parfumallergisch. [1,3] In de afgelopen tien jaar is veel gepubliceerd over contactallergie voor limoneen en linalool, twee parfumgrondstoffen die op grote schaal gebruikt worden in cosmetica en huishoudelijke producten. Tot voor kort werd aangenomen dat allergie voor deze stoffen zeldzaam is. Sinds men echter is gaan testen met hun hydroperoxiden is duidelijk geworden dat beide momenteel tot de meest frequente parfumallergenen behoren. In dit tweede deel van Belangrijke nieuwe parfumallergenen wordt limoneen besproken; linalool is gepubliceerd in het vorige nummer van dit tijdschrift. [4]

Wat is limoneen?

Limoneen is een natuurlijk voorkomend terpeen die aanwezig is in veel natuurlijke oliën en vruchten zoals sinaasappels, citroenen en grapefruits. Het wordt afgegeven door eucalyptusbomen, naaldbomen en vele andere bomen, struiken, heesters, grassoorten en gecultiveerde gewassen. Limoneen is ook aanwezig in rook van hout, tabak en tabaksrook. [1] Er zijn drie vormen van limoneen: de isomeren (D)-limoneen (R-limoneen, (+)-limoneen) en (L)-limoneen (S-limoneen, (-)-limoneen), en hun racemisch mengsel DL-limoneen (dipenteen). Limoneen is een kleurloze heldere vloeistof; zijn geurtype is citrus en de geur wordt omschreven als ‘citrus kruidig terpeen kamfer’. [1] Deze geurstof, die vaak wordt gewonnen bij de productie van het sap van citrusvruchten, is een commercieel belangrijke, chemische verbinding die gebruikt wordt in een groot aantal voedingsmiddelen (als geur- en smaakstof), parfums, andere cosmetica en in huishoudelijke producten, vooral reinigingsmiddelen. Limoneen wordt ook toegepast in de productie van andere chemicaliën, als oplosmiddel, in industriële ontvettende producten (soms in een concentratie van > 90%), in pleisters met geneesmiddelen om de penetratie in de huid daarvan te bevorderen, in watervrije handreinigers, in stoffen die gebruikt worden bij het maken van histologische en cytologische monsters, en in tabakvervangende producten. Enkele kerngegevens van deze terpeen zijn samengevat in de figuur.

Voorkomen in etherische oliën

D-limoneen is het belangrijkste bestanddeel van door koudepersing verkregen etherische oliën uit de schil van citrusvruchten (mandarijn, sinaasappel, grapefruit, citroen, tangerine, bergamot) die 73 tot 98% limoneen kunnen bevatten (bergamotolie maximaal 45%). Limoneen is door chemische analyse aangetroffen in 88 van 91 etherische oliën die contactallergie hebben veroorzaakt. [5] In 49 oliën behoort het tot de top 10, de 10 bestanddelen met de hoogste concentraties daarin. In 23 hiervan kan limoneen aanwezig zijn in een concentratie van 10% of meer; deze worden getoond in de tabel met de concentraties die in commerciële etherische oliën van het betreffende type aanwezig kunnen zijn. [5]

Cosmetica en huishoudelijke producten

Limoneen behoort (met linalool) tot de meest gebruikte parfumgrondstoffen in consumentenproducten. [1] In een recente studie uit Denemarken bleek limoneen aanwezig te zijn in de helft van 5588 geparfumeerde cosmetica, zoals bleek uit etikettering. [6] In 10 soortgelijke onderzoeken was limoneen genoemd op de ingrediëntenlijst bij 4 tot 78% van de onderzochte cosmetica, en in 5 daarvan bij meer dan de helft. [1] Daarbij moet bedacht worden dat limoneen alleen op de labels vermeld hoeft te worden wanneer het aanwezig is in een concentratie van hoger dan 10 p.p.m. (0,001%) in leave-on-producten en hoger dan 100 p.p.m. (0,01%) in rinse-off-producten, zodat het werkelijke percentage hoger zal zijn. Inderdaad bleek in een andere Deense studie dat 53% van 88 veel gekochte deodorantia volgens de etikettering limoneen bevatte, maar dat percentage steeg naar 70 toen een (niet op limoneen geselecteerde) subgroep daarvan analytisch werd onderzocht met behulp van gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS). [7] In bijna alle eerdere studies waarin cosmetica werden geanalyseerd met GC-MS bevatte ten minste 65% daarvan limoneen. [1] Het aantal huishoudelijke producten zoals afwas- en schoonmaakmiddelen dat limoneen bevat, ligt wat lager, in verschil lende studies variërend tussen 20 en 40%, ofschoon ook percentages van 67 en 78 zijn gevonden. [1]

Contactallergie

Sensibiliserend vermogen
Puur limoneen heeft een zeer gering sensibiliserend vermogen. [1] Beide enantiomeren R-(+)- en S-(-)-limoneen oxideren echter spontaan bij blootstelling aan de lucht tot oxidatieproducten zoals limoneen-1,2-oxide, limoneenhydroperoxiden, carvon en carveol. De allergeniciteit van limoneen is nauw verbonden aan dit oxidatieproces. De hydroperoxiden (limoneen-1-hydroperoxide, limoneen-2-hydroperoxide) zijn namelijk sterke contactallergenen. [1]

Plakproeven met limoneen
De auteur heeft tien studies gevonden waarin in diverse Europese landen en de Verenigde Staten tussen 1977 en 2017 bij groepen patiënten verdacht van contacteczeem routinematig plakproeven werden gedaan met niet-geoxideerd limoneen in concentraties van 1%, 2%, 3% of 10% in vaseline. De frequentie van positieve reacties varieerde van 0% tot 1,6%, maar negen van de tien scoorden 0,7% of lager. Het gemiddelde was 0,37% en de mediaan 0,15%. [1] In het onderzoek met 0% positieve reacties op pure limoneen werd ook getest met limoneenhydroperoxiden dat 2,8% positieve reacties gaf [8], waaruit blijkt dat testen met niet-geoxideerd limoneen onbetrouwbaar is.

Plakproeven met geoxideerd limoneen en limoneenhydroperoxiden
Al in 1991 is begonnen met het gebruik van geoxideerd limoneenmateriaal voor plakproeven en de auteur vond dertien tot december 2018 gepubliceerde onderzoeken waarin met deze materialen routinematig is getest. [1] Zowel bij geoxideerd limoneen (2%, 3%, 5%) als bij limoneenhydroperoxiden (0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,5% en 1%) zijn verschillende concentraties gebruikt, alle materialen in vaseline. Vanaf 2011 hebben bijna alle onderzoekers gebruikgemaakt van limoneenhydroperoxiden. [1] In twee dose-finding-studies uitgevoerd in Spanje [9] en het Verenigd koninkrijk [10] zijn patiënten getest met drie concentraties van limoneenhydroperoxiden (0,1%, 0,2% en 0,3%). Met hoger wordende concentraties nam ook het percentage positieve reacties toe en wel van 1,4% en 1,3% met de laagste concentratie (0,1%) tot 5,1% en 5,3% met het 0,3% testmateriaal in respectievelijk de Spaanse en Britse studie. Beide onderzoeksgroepen adviseerden het gebruik van 0,3% limoneenhydroperoxiden voor routinetesten. [9,10] In zeven studies waarin dit materiaal werd gebruikt voor routinetesten varieerden de prevalenties van positieve reacties tussen de 2,5% en 9,4%, met een gemiddelde van 5,3% en een mediaan van 5,0%. [1,9-13] Verreweg het hoogste percentage (9,4%) werd gerapporteerd vanuit Groningen. [11] In zeven van de dertien studies waarin is getest met geoxideerd limoneen of limoneenhydroperoxiden werden geen (specifieke) gegevens over de relevantie van de positieve reacties genoemd. In de overige onderzoeken varieerde het percentage relevante positieve reacties tussen de 29 en 97. [1,11,12] Producten die allergisch contacteczeem hadden veroorzaakt, werden in slechts drie studies genoemd en waren meestal parfums en andere cosmetica, soms schoonmaakmiddelen, etherische oliën, natte doekjes en voedingsmiddelen. [1,9,13] Ongeveer 70% van de allergische reacties op limoneen ging niet gepaard met positieve plakproeven op de indicatoren voor parfumallergie in de Europese basisserie (parfummix I, parfummix II, Myroxylon pereirae hars [perubalsem], colofonium). [9-12] In een van de onderzoeken ging 33% van zwakpositieve (+)-reacties op limoneenhydroperoxiden gepaard met positieve reacties op een of meer indicatoren. Bij personen met sterk-positieve reacties op limoneenhydroperoxiden (++, +++) reageerde echter 80% op indicatoren. [10] Belangrijk om te weten, is dat in verschillende studies met limoneenhydroperoxiden 0,3% in vaseline, naast de hoge percentages positieve reacties, ook nog veel dubieus-positieve (?+) (tot 17%) en toxische reacties (irritant reactions) (tot 9,8%) zijn gezien. [1,11-13] Het is vaak heel moeilijk, zo niet onmogelijk, om bij de ?+-reacties onderscheid te maken tussen een zwakpositieve allergische en een fout-positieve, toxische (irritatie)- reactie. Ook gelet op de toch al zeer hoge percentages van reacties die als positief (allergisch) gescoord worden, is de auteur van mening dat het nagenoeg zeker is dat een deel van de ?+- reacties, maar mogelijk ook van de ‘positieve’ reacties (vooral de zwakkere +-reacties), feitelijk fout-positief is. Het grote aantal dubieus-positieve en irritatiereacties zal ook de reden zijn geweest dat de European Society of Contact Dermatitis (ESCD), na in 2017 de toevoeging van (alleen) 0,3% limoneenhydroperoxiden aan de Europese basisserie te hebben voorgesteld [14], zeer korte tijd later adviseerde om gelijktijdig 0,3% en 0,2% limoneenhydroperoxiden te testen in aanvulling op de Europese basisserie “om de interpretatie van plakproefreacties te vergemakkelijken”. [15]

Advies voor de praktijk

Limoneenhydroperoxiden lijken, evenals linaloolhydroperoxiden [4], een belangrijke oorzaak van contactallergie en waarschijnlijk ook van allergisch contacteczeem te zijn. Veel sensibilisaties worden niet ‘opgepikt’ door de indicatoren voor parfumallergie in de Europese basisserie. De auteur beveelt alle dermatologen in Nederland dan ook aan om, conform het advies van de ESCD, limoneenhydroperoxiden 0,3% en 0,2% in aanvulling op hun routineserie te testen bij alle patiënten met verdenking op contacteczeem (meteen ook linaloolhydroperoxiden 1% en 0,5% bestellen). De interpretatie van ‘positieve’ reacties kan moeilijk zijn. Met name wanneer er een ?+ (dubieus-positieve) of + (zwak-positieve) reactie is op het 0,3% testmateriaal bij een negatieve reactie op 0,2%, mag niet zonder meer van een contactallergie voor limoneenhydroperoxiden worden uitgegaan, zeker wanneer de anamnese van de patiënt niet duidt op parfumallergie. De kans dat het een ‘echte’ allergische reactie betreft, neemt toe bij een positieve anamnese op parfumintolerantie, bij het gelijktijdig positief zijn van andere parfumgrondstoffen zoals hydroxyisohexyl 3-cyclohexene carboxaldehyde (LyralTM, aanwezig in de basisserie en in de parfummix II) en linaloolhydroperoxiden, bij positieve reacties op een van de indicatoren voor parfumallergie (parfummix I, parfummix II en Myroxylon pereirae hars [perubalsem]) en wanneer de patiënt producten gebruikt op de plaats van eczeem die volgens de etikettering limoneen bevatten. Wanneer er twijfel is over de aard van de reactie kan de patiënt het beste na verloop van een aantal weken opnieuw getest worden met beide limoneen testmaterialen. Omdat allergie beter reproduceerbaar is dan (zwak) toxische reacties, pleit een hernieuwde ?+- of +-reactie meer voor allergie, zeker wanneer nu ook 0,2% een reactie laat zien. Een ROAT (Repeated Open Application Test, het materiaal 2dd aanbrengen in de elleboogplooi gedurende maximaal vier weken) kan zeer verhelderend werken, maar zal in de praktijk, buiten formele onderzoeken, op (begrijpelijke) bezwaren stuiten. Ten slotte is het van belang om te weten dat in ongeveer 8% van de gevallen van allergie voor limoneenhydroperoxiden de positieve reactie pas wordt ontdekt bij aflezing na een week, en dus pas ontstaat na de tweede aflezing op dag 3 of 4. [11] Aflezen van de reacties na een week is dan ook aan te bevelen, hetgeen overigens ook voor diverse andere allergenen geldt.

Literatuur

1. De Groot AC. Monographs in contact allergy, Volume II – Fragrances and essential oils. Boca Raton, Fl., USA: CRC Press, Taylor and Francis Group, 2019.
2. Alinaghi F, Bennike NH, Egeberg A, Thyssen JP, Johansen JD. Prevalence of contact allergy in the general population: a systematic review and meta-analysis. Contact Dermatitis 2019;80:77-85.
3. De Groot AC. Contact allergy to and other side effects of fragrances: a brief overview. Dermatitis 2019; geaccepteerd voor publicatie.
4. De Groot AC. Belangrijke nieuwe parfumallergenen. Deel 1: linalool. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2019;29(6):18-21.
5. De Groot AC, Schmidt E. Essential oils: contact allergy and chemical composition. Boca Raton, Fl., USA: CRC Press, Taylor and Francis Group, 2016.

6. Bennike NH, Oturai NB, Müller S, et al. Fragrance contact allergens in 5588 cosmetic products identified through a novel smartphone application. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:79-85.
7. Rastogi SC, Hellerup Jensen G, Johansen JD. Survey and risk assessment of chemical substances in deodorants. Survey of chemical substances in consumer products, No. 86 2007. Danish Ministry of the Environment, Environmental Protection Agency. https://www2.mst.dk/Udgiv/publications/2007/978-87-7052-625-8/pdf/978-87-7052-626-5.pdf
8. Matura M, Goossens A, Bordalo O, et al. Oxidized citrus oil (R-limonene): a frequent skin sensitizer in Europe. J Am Acad Dermatol 2002;47:709-14.
9. Deza G, García Bravo B, Silvestre JF, et al. Contact sensitization to limonene and linalool hydroperoxides in Spain: a GEIDAC* prospective study. Contact Dermatitis 2017;76:74-80.
10. Wlodek C, Penfold CM, Bourke JF, et al. Recommendation to test limo nene hydroperoxides 0.3% and linalool hydroperoxides 1.0% in the British baseline patch test series. Br J Dermatol 2017;177:1708-15.
11. Dittmar D, Schuttelaar MLA. Contact sensitization to hydroperoxides of limonene and linalool: Results of consecutive patch testing and clinical relevance. Contact Dermatitis 2019;80:101-9.
12. Bennike NH, Zachariae C, Johansen JD. Non-mix fragrances are top sensitizers in consecutive dermatitis patients – a cross-sectional study of the 26 EU-labelled fragrance allergens. Contact Dermatitis 2017;77:270-9.
13. Audrain H, Kenward C, Lovell CR, et al. Allergy to oxidized limonene and linalool is frequent in the U.K. Br J Dermatol 2014;171:292-7.
14. Wilkinson M, Gallo R, Goossens A, et al. A proposal to create an extension to the European baseline series. Contact Dermatitis 2018;78:101-8.
15. Wilkinson M, Gonçalo M, Aerts O, et al. The European baseline series and recommended additions: 2019. Contact Dermatitis 2019;80:1-4.

Correspondentieadres
Anton de Groot
E-mail: antondegroot@planet.nl