Necrobiotisch xanthogranuloom geassocieerd met smouldering multipel myeloom: regressie na immunotherapie daratumumab en lenalidomide

Artikel in PDF

Case report

Necrobiotisch xanthogranuloom is een zeldzame histiocytaire huidaandoening die vaak niet onmiddellijk wordt herkend. De aandoening wordt gekenmerkt door xanthomatose en is geassocieerd met een monoklonale paraproteïnemie. Klinisch manifesteert het zich door diep gelegen oranje-gele noduli en plaques, vaak met teleangiëctasieën en uiteindelijk ulceratie. De laesies bevinden zich voornamelijk op de romp, extremiteiten en peri-orbitale regio. Histopathologisch worden vaak cholesterolkloven aangetroffen. Deze ophoping van cholesterol draagt bij aan de karakteristieke gele kleur van de laesies, wat de term ‘xantho’ (van het Griekse woord voor geel) verklaart. Dit, samen met de granulomateuze ontsteking, vormt de basis voor de naam ‘xanthogranuloom’.

Ziektegeschiedenis

Patiënt, 71 jaar oud, is sinds enkele jaren onder controle bij de afdeling dermatologie wegens een positieve familieanamnese voor melanoom. Hij presenteerde zich met nieuwe huidafwijkingen die al langere tijd aanwezig waren en die zowel in grootte als in aantal toenamen. Volgens de patiënt zijn deze laesies ontstaan vanuit een litteken of na een ander soort trauma. Bij lichamelijk onderzoek werden meerdere scherp begrensde nummulaire ronde oranje-gele vast-elastische iets wat glanzende plaques zichtbaar op bovenszijde van de romp en proximale extremiteiten. In de loop van enkele maanden breidde de laesies zich uit naar distaal en presenteerde patiënt enkele grote laesies aan de handruggen en op het scrotum. In meerdere laesies ontstond centrale atrofie wat uiteindelijk resulteerde uitgebreide ulceraties. Zie afbeelding 1 en 2. De klinische differentiele diagnose betrof aanvankelijk, bij presentatie van de eerste solitaire laesie, een dermatofibrosarcoma protuberans of een andere vorm van huidmaligniteit. Naar mate het aantal laesies zich uitbreidde verschoof de dd naar necrobiosis lipoidica, plaque vorm granuloma annulare, pyoderma gangrenosum, cutane sarcoidose en necrobiotisch xanthogranuloom.

Het histopathologisch onderzoek toonde een transdermale hypercellulaire laesie bestaande uit granulomen met Toutons type reuscellen, deels in pallisade stand. Daarbij worden necrobiotische partijen gezien met centraal collageen verval (necrobiose). Op basis van de histopathologie werd de diagnose necrobiotisch xanthogranuloom (NXG) gesteld. Zie afbeelding 3, 4 en 5 voor de histopathologie.

Laboratoriumonderzoek toonde een positief M-proteine type IgG-K (IgG kappa 11 g/l, vrij kappa 25.6 mg/l), daarbij ook een gestoorde nierfunctie tgv chronische nefrolithiasis (eGFR 34 ml/min, kreatinine 170 mcmol/l). Hierop werd patient verwezen naar de hematoloog. Het beenmerg biopt toonde monoclonale plasmocytose van IgG kappa (geschat op 10%). In het buikvetbiopt werd geen amyloidose gevonden. Op de PET-CT lichtten alleen de reeds gevonden huidlaesies op. Er waren met name geen osteolytische haarden. Op basis van deze bevindingen werd de diagnose smouldering multiple myeloom gesteld.

Concluderend betreft het een necrobiotisch xanthogranuloom bij een 71-jarige man met smouldering multipele myeloom (SMM). De patiënt werd in eerste instantie lokaal behandeld, met potente corticosteroiden topicaal en intralaesionaal, echter zonder effect. Later werd in samenspraak met de hematoloog en een dermatoloog vanuit een academisch ziekenhuis gekozen voor behandeling van het relatief milde onderliggende hematologische beeld, in de hoop hiermee het snel progressieve huidbeeld te remmen. Er werd gestart met immunotherapie zonder alkylerende chemotherapie: daratumumab-een anti CD38antistof-, en lenalidomide-een immunomodulator-, gecombineerd met oraal dexamethason. Na enkele weken namen de huidafwijkingen af in grootte, ook daalde het IgG kappa M-proteine. Zie afbeelding 6 en 7 voor de laesies tijdens de behandeling. Patiënt is nog steeds onder controle bij zowel de dermatoloog als de hematoloog. De huidleasies zijn volledig in regressie gegaan. Littekens persisteren t.p.v. eerdere ulceratieve laesies. In het bloed kan geen IgGkappa M-proteine meer worden aangetoond.

Beschouwing

Necrobiotisch xanthogranuloom (NXG) valt onder de niet-Langerhanscel histiocytosis. De ziekte manifesteert zich boven het 50e jaar met gelijke verdeling tussen man en vrouw. Klinisch worden vaak geelbruine noduli of papels gezien, die uiteindelijk uit kunnen groeien tot plaques, vaak met teleangiëctasieën, soms met atrofie of ulceratie. De voorkeurslocatie betreft met name periorbitaal (50% van de patiënten), maar in vele gevallen zijn ook de romp, gezicht en bovenste extremiteiten aangedaan. In zeldzame gevallen kan het necrobiotisch xanthogranuloom zich ook inwendig manifesteren, zoals endocardiaal. Bij periorbitale laesies kunnen patiënten zich presenteren met een orbitale massa of conjunctivale laesies, maar ook met klachten zoals ptosis, ectopion, keratitis en uveitis. [1-3]

Pathologisch gezien kunnen er kenmerken zijn van (vetrijke) histiocyten, clusters lymfocyten en Reuscellen van het Langerhanse en Toutonse type. Daarnaast kunnen er cholesterol spleten zichtbaar zijn en necrobiotisch weefsel. De histologische differentiaal diagnose is onder andere sarcoidose, necrobiosis lipoidica, granuloma annulare, xanthelasmata, xanthoma tuberosum, juveniel xanthogranuloom en amyloidosis. [3-6]

Pathofysiologie
De exacte oorzaak van NXG is nog niet duidelijk. In de literatuur wordt als een van de mogelijke oorzaken een verhoogde accumulatie van cholesterol in de huid genoemd. Door een specifieke interactie van de immunoglobulines en lipoproteinen worden er immuuncomplexen gevormd. Middels fagocytose worden deze complexen opgenomen door macrofagen, waarin ze uiteindelijk neerslaan. Hierop komen cytokines vrij en ontstaat er een inflammatoire reactie. Er werd ook een verminderde reflux gevonden van het HDL cholesterol weer de macrofaag uit. [7-8]

Er is een hoge associatie met paraproteinemieen en hematologische maligniteiten. In 80% van de gevallen is de aandoening geassocieerd met monoclonale paraproteinemie, waarbij 62% een IgG kappa betreft, 24% een IgG lambda en 14% een ongespecificeerde paraproteinemie. [1] De gedachte is dat bij een paraproteinemie een abnormale proliferatie wordt gezien van plasmacellen die leidt tot overmatige productie van monoclonale immunoglobulinen, meestal IgG-kappa. De aanwezigheid van deze immunoglobulinen kan leiden tot afzetting in de huid, of kan een immuunreactie uitlokken die bijdraagt aan de ontwikkeling van de granulomen. Andere symptomen die bij een paraproteinemie kunnen passen zijn hepatomegalie, splenomegalie en leukopenie. [1]

Behandeling
Er bestaat nog geen consensus over de behandeling van het NXG. Bij asymptomatische patiënten kan er in overleg met de hematoloog voor een watch-and-wait beleid gekozen worden. Er zijn verschillende lokale, systemisch of chirurgische behandelmogelijkheden beschreven. Bij solitaire laesies zouden topicale of intralaesionale corticosteroiden gegeven kunnen worden. Bij onvoldoende effect eventueel excisie of behandeling met een CO2 laser. Wanneer patiënten meerdere laesies hebben worden doxycyline en minocycline genoemd, maar ook ciclosporine en methotrexaat behoren tot de opties. Uit recente literatuur is gebleken dat intraveneuze immunoglobulines (IVIG) goede resultaten geeft. [9] In geval van onderliggende paraproteinemieen kan ook gekozen worden voor immunotherapie of chemotherapie, zoals in onze casus de combinatie van daratumumab en lenalidomide, met weglating van alkylerende chemotherapie. [10-11] In dit geval wordt ervoor gekozen om de onderliggende ziekte te behandelen, waarbij het primaire behandeldoel gericht kan zijn op het verminderen van de huidlaesies, en niet noodzakelijkerwijs op het aanpakken van het onderliggende hematologische beeld. [10]

Conclusie

Het betreft een 71-jarige man met een necrobiotisch xanthogranuloom met onderliggend een smouldering multiple myeloom. De laesies waren snel progressief in aantal en omvang, terwijl het hematologische beeld mild bleef. Therapie voor het onderliggende SMM met de nieuwe immuuntherapeutische mogelijkheden lenalidomide en daratumumab gaf uiteindelijk snel verbetering van het huidbeeld. Een snelle herkenning van dit zeldzame huidbeeld is gewenst wegens de sterke associatie met monoclonale paraproteinemieen en hematologische maligniteiten (80%).

Literatuur

1. Mehregan DA, Winkelmann RK. Necrobiotic xanthogranuloma. Arch Dermatol. 1992 Jan;128(1):94-100. Erratum in: Arch Dermatol. 1992 May;128(5):632. PMID: 1739294.
2. Wood AJ, Wagner MVU, Abbott JJ, Gibson LE. (2009). Necrobiotic xanthogranuloma. Archives of Dermatology. 2009;145(3).doi:10.1001/archdermatol.2008.583.
3. Robertson OM, Winkelmann RK. Ophthalmic features of necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia. Am J Ophthalmol. 1984;97:173-83.
4. Geoloaica LG, Pătraşcu V, Ciurea RN. Necrobiotic Xanthogranuloma – case report and literature review. Curr Health Sci J. 2021 JanMar;47(1):126-131. doi: 10.12865/CHSJ.47.01.21. Epub 2021 Mar 31. PMID:34211760; PMCID: PMC8200611.
5. Kossard S, Winkelmann RK. Necrobiotic xanthogranuloma with para- proteinemia. J Am Acad Oermatol.1980;3:257-70.
6. Codere F, Lee RO, Anderson Rl. Necrobiotic xanthogranuloma of the eyelid. Arch Ophthalmol. l983;101:60-3.
7. Szalat R, Pirault J, Fermand JP, Carrié A, et al. Physiopathology of necrobiotic xanthogranuloma with monoclonal gammopathy. J Intern Med. 2014 Sep;276(3):269-84. doi: 10.1111/joim.12195. Epub 2014 Feb 10. PMID: 24428816; PMCID: PMC4279948.https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/3101022/.
8. Bullock JD, Bartley GB, Campbell RJ, Yanes B, Connelly PJ, Funkhouser JW. Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia – case report and a pathogenetic theory. Ophthalmology. 1986 Sep;93(9):1233-6. doi: 10.1016/s0161-6420(86)33605-4. PMID: 3101022.

9. Steinhelfer L, Kühnel T, Jägle H, Mayer S, Karrer S, Haubner F, Schreml S. Systemic therapy of necrobiotic xanthogranuloma: a systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2022 Mar 24;17(1):132. doi: 10.1186/s13023-022-02291-z. PMID: 35331271; PMCID: PMC8944121.
10. Fay CJ, Iriarte C, Moslehi D, Lam J, Katsyv I, LeBoeuf NR. Ulcerating necrobiotic xanthogranuloma: A clinical sign to reconsider progression from MGUS to multiple myeloma. JAAD Case Rep. 2023 Aug 1;40:1-3. doi: 10.1016/j.jdcr.2023.07.024. PMID: 37663892; PMCID: PMC10470407.
11. Bertuglia G, Bringhen S, Bruno B, Impalà GA, D’Agostino M. M-protein-related necrobiotic granuloma in a multiple myeloma patient treated with daratumumab, lenalidomide and dexamethasone. Br J Haematol. 2025 Jan;206(1):16-17. doi: 10.1111/bjh.19887. Epub 2024 Nov 14. PMID: 39543460; PMCID: PMC11739761.

Correspondentieadres
Esmee Das
E-mail: e.m.das@dijklander.nl