C.J. de Jonge, J.J. van der Smagt, M.E. van Gijn, M. de Graaf
Jaargang 2019
, volume 4
We presenteren een casus vaneen collodion baby, geboren uit consanguiene ouders. Na enkele weken verdween het collodion membraan en bleek er slechts sprake van een milde xerosis cutis. Genetisch onderzoek toonde een homozygote mutatie in het TGM1-gen die in de literatuur nog niet eerder beschreven is als oorzaak van een self-healing collodion, maar wel in twee zusjes met een lamellaire ichthyosis. Dit inzicht verschaft nieuwe informatie over het genetische spectrum van self-healing/self-improving collodion baby’s en draagt bij aan het verbeteren van de informatievoorziening over de prognose van toekomstige collodion baby’s met deze mutatie.
Een collodion membraan bij een neonaat is een alarmerend symptoom voor de dermatoloog. De meeste collodion baby’s ontwikkelen één van de verschillende vormen van autosomaal recessieve congenitale ichthyoses (ARCI). Echter bij een deel van de collodion baby’s blijkt de huid vrijwel normaal na loslaten van het membraan, de selfhealing collodion baby (SHCB). In dit artikel beschrijven wij een casus van een SHCB met een homozygote mutatie in het TGM1-gen.
Wij zagen een à terme mannelijke neonaat, geboren na inleiding van de bevalling vanwege pre-eclampsie bij de moeder. Het jongetje had een goede start (apgarscores 9/10) en een geboortegewicht van 2845 gram. Bij lichamelijk onderzoek werd een collodion membraan gezien. Tevens was er sprake van een ectropion en eclabium (figuur 1A en 1B). De familieanamnese vermeldde consanguieniteit van beide ouders. Er kwamen geen chronische huidaandoeningen voor in de familie. De jongen werd in een couveuse met een hoge luchtvochtigheid gelegd en er werd zesmaal daags vaseline-paraffine op de huid aangebracht. In de volgende 2,5 week liet het membraan langzaam los. Hij kon in goede conditie naar huis worden ontslagen met het advies om frequent te smeren met emolliens. Op de leeftijd van zes weken zagen wij hem terug op onze polikliniek. Er bleek op dat moment slechts nog sprake van enkele squamae op de scalp en de vingers. Het klinisch beeld bleef zich in de daarop volgende maanden verbeteren en op de leeftijd van zes maanden waren er geen squamae meer zichtbaar (figuur 2). De diagnose SHCB werd gesteld. Na de geboorte werd direct genetisch onderzoek ingezet volgens het Landelijk protocol neonatale erythrodermie. Dit onderzoek liet een homozygote mutatie zien in het transglutaminase 1-gen (TGM1 gen c.968G>A p.[Arg323Gln]), gelokaliseerd op chromosoom 14q12. Genetisch onderzoek van beide ouders toonde aan dat zij beide heterozygotedragers waren van deze mutatie.
Bespreking
Collodion baby’s worden geboren in een strak, transparant membraan. Dit membraan laat los in de eerste 2-4 levensweken. [1] De meeste collodion baby’s ontwikkelen daarna één van de verschillende vormen van autosomaal recessieve congenitale ichthyoses (ARCI), zoals lamellaire ichthyosis (tabel 1). [1,2] Echter bij 10% van de collodion baby’s blijkt de huid vrijwel normaal na loslaten van het membraan. [2] Dit noemen we een self-healing collodion baby (SHCB) of een self-improving collodion ichthyosis (SICI). [2] SHCB en SICI zijn geassocieerd met mutaties in de genen TGM1, ALOXE3, ALOX12B en CYP4F22 (tabel 1). [3,4] Onze patiënt werd gediagnosticeerd als een homozygotedrager van een mutatie in het TGM1-gen. Het TGM1-gen verschaft informatie over het maken van het enzym transglutaminase 1. Dit enzym is betrokken bij de formatie van het stratum corneum.
Een gebrek aan goed functionerend transglutaminase 1 leidt tot huidaandoeningen in het spectrum van ARCI. De TGM1-mutatie, die homozygoot is bij onze patiënt, werd slechts éénmaal eerder beschreven in de literatuur. [5] In dit casereport beschrijven Huber et al. twee zussen met een lamellaire ichthyosis en een heterozygote p.(Arg323Gln)-mutatie, naast twee andere heterozygote mutaties in het TGM1-gen, namelijk een p.(Ser42Tyr)- en een p.(Arg142Cys)-variant. De p.(Arg323Gln) en de p.(Ser42Tyr) waren van vader geërfd en lagen op hetzelfde allel. De p.(Arg142Cys)-variant kwam van moeder en lag op het tweede allel. Waarschijnlijk is de p.(Ser42Tyr) de belangrijkste pathogene variant op het vaderlijk TGM1-allel en niet de in onze patiënt gevonden p.(Arg323Gln)-mutatie. Voorspeld wordt dat de p.(Ser42Tyr)- variant een fosforylatieplaats creëert vlak naast het membraan verankerend domein. Het lijkt dan ook aannemelijk dat de p.(Ser42Tyr) leidt tot een ernstige verstoring van de TGM1- functie.
Ten slotte illustreert deze casus de verwarring die kan ontstaan in het toeschrijven van pathogeniciteit wanneer in autosomaal recessieve aandoeningen meerdere varianten op hetzelfde allel liggen.
Onze hypothese luidt dat de bij onze patiënt gevonden homozygote c.968G>A p.(Arg323Gln)-variant een hypomorf allel is dat slechts leidt tot geringe reductie in de enzymatische activiteit van TGM1. Ten gevolge van deze gering verminderde transglutaminase 1-activiteit ontstaat in utero (onder hoge hydrostatische druk) een collodion membraan. [6] Echter postnataal is een homozygote p.(Arg323Gln)-mutatie niet in staat een lamellaire ichthyosis te veroorzaken. Hierdoor wordt een kind weliswaar geboren met een collodion membraan, maar heeft het geen huidaandoening gedurende de rest van het leven.
Conclusie
Wij vonden de p.(Arg323Gln)-mutatie in het TGM1-gen voor het eerst homozygoot bij een SHCB. Deze mutatie lijkt slechts in staat tot het veroorzaken van een collodion membraan in utero en vlak na de geboorte. Dit nieuwe inzicht helpt het genotypische spectrum van SHCB/SICI te verhelderen. Tevens kan hiermee betere informatie worden verschaft over de prognose van toekomstige collodion baby’s met deze specifieke TGM1-mutatie. Ten slotte illustreert deze casus de verwarring die kan ontstaan in het toeschrijven van pathogeniciteit wanneer in autosomaal recessieve aandoeningen meerdere varianten op hetzelfde allel liggen.
Literatuur
1. Prado R, Ellis LZ, Gamble R, Funk T, Arbuckle HA, Bruckner AL. Collodion baby: An update with a focus on practical management. J Am Acad Dermatol 2012;67:1362-74.
2. Oji V, Tadini G, Akiyama M, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Soreze 2009. J Am Acad Dermatol 2010;63:607-41.
3. Vahlquist A, Bygum A, Ganemo A, et al. Genotypic and clinical spectrum of self-improving collodion ichthyosis: ALOX12B, ALOXE3, and TGM1 mutations in Scandinavian patients. J Invest Derm 2010;130:438-43.
4. Noguera-Morel L, Feito-Rodríguez M, Maldonado-Cid P, et al. Two cases of autosomal recessive congenital ichthyosis due to CYP4F22 Mutations: Expanding the genotype of self-healing collodion baby. Pediatr Dermatol 2016;33:48-51.
5. Huber M, Rettler I, Bernasconi K, et al. Mutations of keratinocyte transglutaminase in lamellar ichthyosis. Science 1995;267:525-8.
6. Raghunath M, Hennies HC, Ahvazi B, et al. Self-healing collodion baby: a dynamic phenotype explained by a particular transglutaminase-1 mutation. J Invest Dermatol 2003;120:224-8.
Correspondentieadres
Els de Jonge
E-mail: c.j.dejonge-3@umcutrecht.nl