Case-report en overzicht van de literatuur - Spontane regressie van een merkelcelcarcinoom na stansbiopt afname

Artikel in PDF

Op het spreekuur werd een 97-jarige vrouw gezien met een rood-livide tumor van circa 2,5 cm op de rechter kaaklijn. Differentieel diagnostisch werd er gedacht aan een slecht gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom, amelanotisch melanoom en merkelcelcarcinoom. Histopathologisch onderzoek toonde kleine atypische tumorcellen met weinig cytoplasma en apoptotische kenmerken. Een lymfoom, melanoom of vasculaire tumor werd uitgesloten via immuunhistochemie (CD45, S100 en ERG, respectievelijk). De tumorcellen toonden een dot-like aankleuring in de CK20 en zijn positief voor neuroendocriene markers (CD56, synaptofysine en chromogranine). Zeven maanden na het stansbiopt was er sprake van een spontane, complete klinische remissie.

Achtergrond

Merkelcelcarcinoom (MCC) is een zeldzame en agressieve vorm huidkanker van neuroendocriene origin. [1] De ontstaanswijze van MCC wordt in 80% van de gevallen toegeschreven aan het Merkel cell polyoma virus (McPyV), dat een onco-proliferatieve rol speelt; de overige 20% van de gevallen wordt veroorzaakt door UV-licht geïnduceerde mutaties (onder andere in TP53 en RB1 genen). [2] Risicofactoren voor het ontwikkelen van een MCC zijn hogere leeftijd, het gebruik van immunosuppressiva, en langdurige UV blootstelling. [1-2] De behandeling omvat lokale excisie met 1 cm marge, eventueel gevolgd door adjuvante radiotherapie. De introductie van immunotherapie (antiPD-1 en anti-PD-L1) is een veelbelovende systemische therapie voor patiënten met gemetastaseerd MCC. [4,5]

Gezien in Nederland de incidentie van het MCC toeneemt (0,17 per 100.000 persoonsjaren in 1993 tot 0,59 per 100.000 in 2016) – waarschijnlijk door vergrijzing, de toename van gebruik van immunosuppressiva en blootstelling aan UV-straling – is het uitermate belangrijk op de hoogte te zijn van zowel klinische kenmerken als immunologische achtergrond. [6] Ondanks de komst van immunotherapie is de relatieve 5-jaarsoverleving laag met 63% in Nederland en is het MCC na melanoom het meest dodelijke type huidkanker.

Aan de hand van een casus wordt de kliniek van een merkelcelcarcinoom beschreven, voorts beschrijven we een vermoede immunogene reactie bij spontane complete regressie na stansbiopt afname.

Casus

Een 97-jarige vrouw presenteert zich op de polikliniek dermatologie met een solitaire rood-livide kleurige glanzende tumor van ongeveer 2,5cm bij 2,5cm op de rechter kaaklijn,hetgeen volgens de patiënt snel gegroeid is en geen pijn doet (figuur 1). De voorgeschiedenis van de patiënt omvat hypertensie, hypercholesterolemie en coronaire bypassoperatie en voorts status na meerdere basaalcelcarcinomen en plaveisel celcarcinomen. De medicatie die de patiënt gebruikt, bestaat uit amlodipine, simvastatine, omeprazol, acetylsalicylzuur. Differentiaal diagnostisch dachten we onder andere aan een slecht gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom, amelanotisch melanoom, merkelcelcarcinoom. [7]

We besloten eerst een 3 mm stansbiopt te nemen om zo meer informatie te krijgen over type tumor en dus noodzakelijke oncologische excisiemarges. Histopathologisch onderzoek liet kleine atypische tumorcellen zien met weinig cytoplasma en apoptotische kenmerken (figuur 2a, 2b en 2c). Een lymfoom, melanoom of vasculaire tumor werd uitgesloten via immuunhistochemie (CD45, S100 en ERG resp.). De tumorcellen tonen een dot-like aankleuring in de CK20 en zijn positief voor neuroendocriene markers (CD56, synaptofysine en chromogranine) (figuur 3a, 3b, 3c en 3d). Immuunhistochemie voor McPyV is niet verricht. Op basis van histopathologisch onderzoek werd de diagnose merkelcelcarcinoom gesteld. [2,3] Vanwege de locatie en grote van de tumor werd er besloten om de patiënt te verwijzen naar een oncologisch academisch centrum, echter de patiënt zag vanwege haar leeftijd hier van af. Gezien het agressieve karakter van de tumor werd er een palliatief beleid afgesproken, zonder verdere controle afspraken. Tegen de verwachting in, meldde de patiënt zich zeven maanden na het punchbiopt op de polikliniek met een nieuwe, hinderlijke keratotische nodus op de linkerwang; de livide kleurige tumor op de rechter kaaklijn was niet meer aanwezig, enkel een restverkleuring was zichtbaar (figuur 4). Aan de hand van de kliniek, kon er gesteld worden dat het MCC in complete regressie was gegaan na het nemen van een stansbiopt.

Literatuur

Complete regressie van een MCC na bioptafname is zeldzaam: de incidentie wordt geschat op 1 per 60.000 tot 100.000 cases. [8] Uitgebreid literatuur onderzoek laat zien dat tot op heden er 22 casus beschreven zijn waarin complete regressie van primair MCC optreedt na biopt afname (tabel 1). [9] Interessant is dat het merendeel van de patiënten vrouw is met een mediane leeftijd van 80 jaar en de meerderheid van de tumoren gelokaliseerd is in het hoofd- halsgebied (91%). De exacte prognose van een MCC met spontane regressie na bioptafname, is onbekend, maar lijkt goed te zijn, daar er tot op heden maar twee casus beschreven zijn waarin een recidief optreedt na spontane regressie. [10,11]

Verrichte studies laten met aanvullende histopathologisch onderzoek na regressie van het MCC, een CD4+, CD8+ en CD3+ infiltratie zien, hetgeen suggereert dat het T-cel gebonden immuunsysteem een belangrijke rol speelt in de tumorregressie. [12]

Immunologisch onderzoek laat zien dat merkelcelcarcinoom peri-tumoraal een hogere ratio van PD-1 positieve cellen tot expressie brengt in vergelijking met merkelcelcarcinoom in regressie. De hypothese is dat reductie van PD-1 positieve cellen geassocieerd is met tumor regressie. [13] Voor deze immunologische tumorregulatie is ook de rationale van de immunotherapie behandeling gevormd met avelumab (antiPD-L1) en pembroluzimab (anti-PD-1). Beide middelen zijn goedgekeurd voor behandeling van gemetastaseerd MCC met een objectieve respons ratio rond de 40% en 56%, respectievelijk. [4,5] Ondanks geboekte progressie omtrent overall survival van het MCC is aanvullend onderzoek naar het exacte T-cel gereguleerd afweermechanisme noodzakelijk, om verdere aanvullende immuno-modulerende therapieën te realiseren, daar de helft van de patiënten geen baat heeft bij de huidige immunotherapeutische opties.

Conclusie

Merkcelcarcinoom is een agressieve vorm van huidkanker. Bij vermoeden moet er laagdrempelig een biopt of diagnostische excisie verricht worden, waarna aanvullende behandeling besproken moet worden in een multidisciplinair huidkankeroverleg. Spontane regressie van MCC na biopt afname is zeldzaam en wordt toegeschreven aan een complexe immunologische reactie, naast de inflammatoire fase van normale wondgenezing. Verder onderzoek is noodzakelijk om het exacte werkingsmechanisme te analyseren waarbij dit mogelijk kan bijdragen aan het ontwikkelen van nieuwe immuno-modulerende therapieën.

Literatuur

1. Coggshall K, Tello TL, North JP, Yu SS. Merkel cell carcinoma: An update and review: Pathogenesis, diagnosis, and staging. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):433-42.
2. Pulitzer MP, Brannon AR, Berger MF, Louis P, Scott SN, Jungbluth AA, et al. Cutaneous squamous and neuroendocrine carcinoma: genetically and immunohistochemically different from Merkel cell carcinoma. Mod Pathol. 2015;28(8):1023-32.
3. Dika E, Pellegrini C, Lambertini M, Patrizi A, Ventura A, Baraldi C, et al. Merkel cell carcinoma: an updated overview of clinico-pathological aspects, molecular genetics and therapy. Eur J Dermatol. 2021;31(6):691-701.
4. D’Angelo SP, Lebbe C, Mortier L, Brohl AS, Fazio N, Grob JJ, et al. Firstline avelumab in a cohort of 116 patients with metastatic Merkel cell carcinoma (JAVELIN Merkel 200): primary and biomarker analyses of a phase II study. J Immunother Cancer. 2021;9(7).
5. Nghiem P, Bhatia S, Lipson EJ, Sharfman WH, Kudchadkar RR, Brohl AS, et al. Three-year survival, correlates and salvage therapies in patients receiving first-line pembrolizumab for advanced Merkel cell carcinoma. J Immunother Cancer. 2021;9(4).
6. Uitentuis SE, Louwman MWJ, van Akkooi ACJ, Bekkenk MW. Treatment and survival of Merkel cell carcinoma since 1993: A population-based cohort study in The Netherlands. J Am Acad Dermatol. 2019;81(4):977-83.
7. Heath M, Jaimes N, Lemos B, Mostaghimi A, Wang LC, Penas PF, et al. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol. 2008;58(3):375-81.
8. Missotten GS, de Wolff-Rouendaal D, de Keizer RJ. Merkel cell carcinoma of the eyelid review of the literature and report of patients with Merkel cell carcinoma showing spontaneous regression. Ophthalmology. 2008;115(1):195-201.
9. Ahmadi Moghaddam P, Cornejo KM, Hutchinson L, Tomaszewicz K, Dresser K, Deng A, et al. Complete Spontaneous Regression of Merkel Cell Carcinoma After Biopsy: A Case Report and Review of the Literature. Am J Dermatopathol. 2016;38(11):e154-e8.
10. Kobayashi Y, Nakamura M, Kato H, Morita A. Distant recurrence of Merkel cell carcinoma after spontaneous regression. J Dermatol. 2019;46(4):e133-e4.
11. Jansen SC, Groeneveld-Haenen CP, Klinkhamer PJ, Roumen RM. Spontaneous regression and recurrence of stage III Merkel cell carcinoma. BMJ Case Rep. 2015;2015.
12. Inoue T, Yoneda K, Manabe M, Demitsu T. Spontaneous regression of merkel cell carcinoma: a comparative study of TUNEL index and tumor-infiltrating lymphocytes between spontaneous regression and non-regression group. J Dermatol Sci. 2000;24(3):203-11.
13. Fujimoto N, Nakanishi G, Kabuto M, Nakano T, Eto H, Nakajima H, et al. Merkel cell carcinoma showing regression after biopsy: Evaluation of programmed cell death 1-positive cells. J Dermatol. 2015;42(5):496-9.

Correspondentieadres
Daan Rauwerdink
E-mail: d.j.w.rauwerdink@lumc.nl