Chemopreventie van huidkanker

Artikel in PDF

Ondanks uitgebreide voorlichting met betrekking tot het gebruik van zonbescherming om huidkanker te voorkomen, stijgt de incidentie nog steeds. [1-3] Ook hoogrisicopatiënten gebruiken vaak onvoldoende zonnebrandcrème en het verlagen van het huidkankerrisico met een simpele pil zou een goede aanvulling kunnen zijn. [4] Dit wordt systemische chemopreventie genoemd (zonnebrandcrème is een vorm van topicale chemopreventie). Chemopreventie is ‘het gebruik van natuurlijke of synthetische substanties om het risico op ziekte en de transformatie van premaligne naar maligne cellen in (gezonde) individuen te verlagen’. [5] In dit artikel worden enkele potentiële topicale en systemische chemopreventieve middelen beschreven (tabel 1).

Zonnebrandcrème

Het gebruik van zonnebrandcrème is onderzocht in meerdere studies. [6-16] In 1990 werd aangetoond dat SPF 30 beter beschermt dan SPF 15 tegen zonnebrand en fotogeïnduceerde schade aan de huid. [14] Een Australische gerandomiseerde studie vergeleek tussen 1992 en 1996 het gebruik van dagelijks SPF 15 in 404 personen (met instructies voor gebruik en weging van gebruikte zonnebrand om het gebruik vast te stellen) met het gebruik van zonprotectie zoals deelnemers gewend waren (n = 416). Na 4,5 jaar follow-up was er een beschermend effect van SPF 15 op het voorkomen van plaveiselcelcarcinomen (PCC), maar niet van basaalcelcarcinomen (BCC). [12] Tien jaar na het beëindigen van de trial bleek in de SPF 15-groep veel minder melanomen voor te komen dan in de controlegroep (11 vs. 22, hazardratio 0,50, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,24-1,02; p = 0,051). [13] Een Amerikaanse case-control studie liet zien dat mensen die routinematig zonnebrandcrème gebruikten een lager melanoomrisico hadden (oddsratio 0,44, 95%-betrouwbaarheidsinterval: 0,23-0,86). [15] Een grote cohortstudie in Noorse vrouwen liet zien dat het risico op melanoom lager was in vrouwen die SPF 15 of hoger gebruikten ten opzichte van vrouwen die een lagere factor gebruikten (hazardratio 0,67; 95%-betrouwbaarheidsinterval; 0,53-0,83). [16]

Vitamine a-derivaten

Vitamine A (retinol) is een vet oplosbaar vitamine dat wordt gemaakt uit bètacaroteen. Dat wordt daarom ook wel provitamine A genoemd. Retinoïde is een afgeleide structuur van retinol. Alle vitamine A-derivaten zijn onderzocht als chemopreventief middel voor huidkanker. De exacte werking is niet geheel duidelijk, maar retinol zou een rol kunnen spelen in het voorkomen van huidkanker door beïnvloeding van groeifactoren, downregulatie van proto-oncogenen het verhogen van ceramideniveaus in de huid. [17] Als retinoïde werd toegevoegd aan een cellijn van muismelanomen gaf dit remming van de celgroei, maar in-vitrostudies in humane melanoomcellijnen hebben gemengde resultaten getoond, met soms een groeiremmend effect, geen effect of zelfs een groeibevorderend effect. [18,19]

Bètacaroteen
Een gerandomiseerde studie (RCT) met 1805 patiënten met keratinocytcarcinomen (KC) in de voorgeschiedenis die 50 mg bètacaroteen of een placebo kregen liet na vijf jaar geen verschil in huidkankerontwikkeling tussen de groepen zien. [20] Hetzelfde geldt voor een Australische RCT waar 30 mg bètacaroteensuppletie werd vergeleken met placebo. [12] Ook een twaalf jaar durende studie waar 50 mg bètacaroteen om de dag vergeleken werd met placebo liet geen verschil zien op het ontstaan van het eerste KC. [21]

Retinol
Orale retinolsuppletie leidt tot aantoonbaar verhoogde retinolspiegels in huid en bloed, maar er is geen eenduidig bewijs dat retinolsuppletie een chemopreventief effect heeft. [22] Een studie vond geen verschil in de tijd tot het ontstaan van een nieuw PCC of BCC in hoogrisicopatiënten die behandeld werden met orale retinol, isotretinoïne of placebo gedurende drie jaar. [23] Een andere studie, ook uit 1997 vond echter dat na vijf jaar gebruik van retinol de kans op een nieuw PCC verlaagd was (hazardratio 0,74, 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,56-0,99; p = 0,04). Er was geen effect op het ontstaan van nieuwe BCC’s. [24]

Topicale behandeling met retinol is ook onderzocht: In een gerandomiseerde studie smeerden 1300 hoogrisicopatiënten tweemaal daags 0,1% tretinoïnecrème of een placebocrème. Na vijf jaar was er geen verschil in de tijd tot een nieuw BCC of PCC was ontstaan. [25]

Er zijn 4 kleine studies gepubliceerd die het effect van topicale retinol op dysplastische naevi hebben bestudeerd: 3 studies (in totaal 29 patiënten) lieten een beperkte klinische en histologische verandering van benigne naevi zien, met soms ook een afname van dysplastische kenmerken. [26-28] Een prospectieve gerandomiseerde studie van 30 patiënten die 0,1% tretinoïnecrème met 0,1% hydrocortison dan wel placebo wekelijks onder occlusie smeerden liet 4 maanden na de behandeling geen verschil in histologische dysplasie zien. [29]

Retinoïde
Acitretine (Neotigason) is een van de meest bekende chemopreventieve geneesmiddelen. Uit studies in orgaantransplantatiepatiënten is gebleken dat acitretine een beschermend effect heeft op het ontstaan van KC’S. Een studie in negentien niertransplantatiepatiënten toonde aan dat een kuur van zes maanden 30 mg acitretine leidde tot minder PCC’S dan in de placebogroep (11 vs. 47%, p = 0,001). [30] Een studie met zestien niertransplantatiepatiënten die behandeld werden met 0,3 mg/kg acitretine liet zien dat het aantal nieuwe tumoren daalde tijdens de behandeling. [31] Ook in een derde studie werd een lagere incidentie van PCC’S gezien in niertransplantatiepatiënten die gedurende een jaar 25 mg acitretine gebruikten. Wel stopten veel deelnemers aan de studie vanwege bijwerkingen zoals hoofdpijn, neusbloedingen, huiduitslag en een verhoogd cholesterol. [32]

Nicotinamide

Er is een toenemend aantal studies naar het gebruik van nicotinamide (de amidevorm van vitamine B3) als chemopreventief middel. [4,33-35] Het mechanisme lijkt te zijn dat nicotinamide, de voorloper van nicotinamideadeninedinucleotide (NAD), UV-geïnduceerde ATP-depletie voorkomt waardoor DNA-herstel kan optreden. Het remt de UV-geïnduceerde immuunsuppressie als DNA beschadigd is. [36] Het is beschreven dat 5% topicale nicotinamide (in een lotion) beschermt tegen zowel UV-B als UV-A en dat zowel 5% topicale nicotinamide als 500 mg orale nicotinamide PDT-geïnduceerde immuunsuppressie remt. [37,38]

De groep van Diona Damian heeft in Australië uitgebreid onderzoek verricht naar het gebruik van nicotinamide als preventief middel tegen huidkanker. In een fase 3placebogecontroleerde gerandomiseerde studie kregen 386 hoogrisicopatiënten tweemaal daags 500 mg nicotinamide of placebo gedurende een jaar. Op dat punt hadden de nicotinamidegebruikers significant minder KC’S en PCC’S dan de placebogebruikers. Het aantal BCC’S was ook lager in de nicotinamidegroep, maar dit was niet significant. 6 maanden na het staken van de nicotinamide was er geen verschil meer in aantal KC’S, PCC’S en BCC’S tussen de groepen. [4] Een placebogecontroleerde gerandomiseerde fase 2-studie in 22 niertransplantatiepatiënten liet zien dat het middel veilig lijkt in deze transplantatiepatiënten. Na 6 maanden behandeling was er geen significant verschil in het aantal KC’S in de nicotinamide- (totaal 30 KC’S in 11 patiënten) en placebogroep (totaal 45 KC’S in 11 patiënten), wat gedreven leek door een patiënt in de placebogroep met 20 KC’S. Er was wel een niet-significant 35% relatief verschil in KC’S voor de nicotinamidegroep. [33] Park et al. hebben vervolgens gekeken of het gehalte niacin
(vitamine B3) geassocieerd is met (het voorkomen van) huidkanker. [34] In een grote studie uitgaande van twee Amerikaanse databases met verpleegkundigen en artsen was een hogere intake van niacine (uit voeding of supplementen) geassocieerd met een lager aantal PCC’S. Er was geen associatie met BCC of melanoom. [34]

Er zijn nog geen studies naar het effect van nicotinamide op melanoompreventie, wel lijkt er een vergelijkbaar gunstig effect te zijn in het herstel van DNA-schade van melanocyten als keratinocyten. [39]

Conclusie

Zonnebrandcrème is tot op heden het best bewezen effectieve chemopreventieve middel tegen zowel KC’S als melanomen. Acitretine kan een plaats hebben in de chemopreventie van KC’S in transplantatiepatiënten, maar wordt vanwege de vele bijwerkingen slecht getolereerd. Nicotinamide lijkt een potentieel goed middel voor de preventie van KC’S; het lijkt effectief, is goedkoop en heeft weinig bijwerkingen. Er dient wel meer onderzoek plaats te vinden of het ook effectief is in orgaantransplantatiepatiënten, een groep die bij uitstek zou kunnen profiteren van een dergelijk middel.

Literatuur

1. Flohil SC, Seubring I, van Rossum MM, Coebergh JW, de Vries E, Nijsten T. Trends in Basal cell carcinoma incidence rates: a 37-year Dutch observational study. J Invest Dermatol 2013;133(4):913-8.
2. Hollestein LM, de Vries E, Nijsten T. Trends of cutaneous squamous cell carcinoma in the Netherlands: increased incidence rates, but stable relative survival and mortality 1989-2008. Eur J Cancer 2012;48(13):2046-53.
3. Hollestein LM, van den Akker SA, Nijsten T, Karim-Kos HE, Coebergh JW, de Vries E. Trends of cutaneous melanoma in The Netherlands: increasing incidence rates among all Breslow thickness categories and rising mortality rates since 1989. Ann Oncol 2012;23(2):524-30.
4. Chen AC, Martin AJ, Choy B, et al. A phase 3 randomized trial of nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med 2015;373(17):1618-26.
5. Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL, Smith JM. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Fed Proc 1976;35(6):1332-8.
6. Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N Engl J Med 1993;329(16):1147-51.
7. Naylor MF, Boyd A, Smith DW, Cameron GS, Hubbard D, Neldner KH. High sun protection factor sunscreens in the suppression of actinic neoplasia. Arch Dermatol 1995;131(2):170-5.
8. Liardet S, Scaletta C, Panizzon R, Hohlfeld P, Laurent-Applegate L. Protection against pyrimidine dimers, p53, and 8-hydroxy-2′-deoxy-guanosine expression in ultraviolet-irradiated human skin by sunscreens: difference between UVB + UVA and UVB alone sunscreens. J Invest Dermatol 2001;117(6):1437-41.
9. Poon TS, Barnetson RS, Halliday GM. Prevention of immunosuppression by sunscreens in humans is unrelated to protection from erythema and dependent on protection from ultraviolet a in the face of constant ultraviolet B protection. J Invest Dermatol 2003;121(1):184-90.
10. Noonan FP, Recio JA, Takayama H, et al. Neonatal sunburn and melanoma in mice. Nature 2001;413(6853):271-2.
11. Drolet BA, Connor MJ. Sunscreens and the prevention of ultraviolet radiation-induced skin cancer. J Dermatol Surg Oncol 1992;18(7):571-6.
12. Green A, Williams G, Neale R, et al. Daily sunscreen application and betacarotene supplementation in prevention of basal-cell and squamous-cell carcinomas of the skin: a randomised controlled trial. Lancet 1999;354(9180):723-9.
13. Green AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM. Reduced melanoma after regular sunscreen use: randomized trial follow-up. J Clin Oncol 2011;29(3):257-63.
14. Kaidbey KH. The photoprotective potential of the new superpotent sunscreens. J Am Acad Dermatol 1990;22(3):449-52.
15. Lazovich D, Vogel RI, Berwick M, Weinstock MA, Warshaw EM, Anderson KE. Melanoma risk in relation to use of sunscreen or other sun protection methods. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20(12):2583-93.
16. Ghiasvand R, Weiderpass E, Green AC, Lund E, Veierod MB. Sunscreen use and subsequent melanoma risk: A Population-based cohort study. J Clin Oncol 2016;34(33):3976-83.
17. Wright TI, Spencer JM, Flowers FP. Chemoprevention of nonmelanoma skin cancer. J Am Acad Dermatol 2006;54(6):933-46; quiz 47-50.
18. Lotan R. Different susceptibilities of human melanoma and breast carcinoma cell lines to retinoic acid-induced growth inhibition. Cancer Res 1979;39(3):1014-9.
19. Lotan R, Giotta G, Nork E, Nicolson GL. Characterization of the inhibitory effects of retinoids on the in vitro growth of two malignant murine melanomas. J Natl Cancer Inst 1978;60(5):1035-41.
20. Greenberg ER, Baron JA, Stukel TA, et al. A clinical trial of beta carotene to prevent basal-cell and squamous-cell cancers of the skin. The Skin Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 1990;323(12):789-95.
21. Frieling UM, Schaumberg DA, Kupper TS, Muntwyler J, Hennekens CH. A randomized, 12-year primary-prevention trial of beta carotene supplementation for nonmelanoma skin cancer in the physician’s health study. Arch Dermatol 2000;136(2):179-84.
22. Peng YM, Peng YS, Lin Y, Moon T, Baier M. Micronutrient concentrations in paired skin and plasma of patients with actinic keratoses: effect of prolonged retinol supplementation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1993;2(2):145-50.
23. Levine N, Moon TE, Cartmel B, et al. Trial of retinol and isotretinoin in skin cancer prevention: a randomized, double-blind, controlled trial. Southwest Skin Cancer Prevention Study Group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6(11):957-61.
24. Moon TE, Levine N, Cartmel B, et al. Effect of retinol in preventing squamous cell skin cancer in moderate-risk subjects: a randomized, double-blind, controlled trial. Southwest Skin Cancer Prevention Study Group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6(11):949-56.

De complete literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op www.nvdv.nl.