ANCA-positieve vasculitis bij cocaïnegebruik

Artikel in PDF

Levamisol is een antihelmethicum dat tegenwoordig wordt gebruikt als versnijdingsmiddel van cocaïne. In de jaren zeventig werd voor het eerst een levamisolgeïnduceerde vasculitis beschreven. Dit is een ziektebeeld met kenmerkende afwijkingen bij lichamelijk onderzoek en klassieke histopathologische bevindingen. Aan de hand van onderstaande casus willen wij dit ziektebeeld demonstreren.

Ziektegeschiedenis

In januari 2015 zagen wij een 51-jarige man in consult op de afdeling Interne Geneeskunde vanwege huidafwijkingen aan de oorschelpen en de extremiteiten. Patiënt was kort geleden door de afdeling Interne Geneeskunde overgenomen uit het Kennemer Gasthuis voor analyse naar een systeemvasculitis. In mei 2014 merkte patiënt voor het eerst een pijnlijke, paarsrode korst op zijn oor. In de daaropvolgende periode verschenen ook verschillende rode, jeukende huidafwijkingen op de armen en benen. Deze groeiden in de loop van enkele weken uit tot paarse, pijnlijke laesies waarop zich zwarte korsten vormden. Patiënt vertelde te hebben opgemerkt dat de laesies ontstonden na gebruik van cocaïne, en tussendoor weer verdwenen. Patiënt gebruikte al sinds zijn dertigste levensjaar cocaïne: in de laatste 1,5 jaar gemiddeld drie keer per week. Hij wist geen andere uitlokkende factoren voor zijn huidafwijkingen te noemen. Hij had geen andere lichamelijke klachten.

Een week voor de opname in het LUMC had hij zich op de Spoedeisende Hulp van het Kennemer Gasthuis gepresenteerd, omdat er een grote en zeer pijnlijke open wond aan zijn linkerkuit was ontstaan. Daar was een behandeling van 2dd 30 mg prednison gestart. Sindsdien waren de huidafwijkingen iets verbeterd, maar niet verdwenen. De voorgeschiedenis van patiënt was blanco en hij gebruikte geen medicatie. In zijn familie kwamen geen huidof systeemziekten voor.

Dermatologisch onderzoek
Aan de helix van beide oren werden niet-wegdrukbare roodpaarse maculae waargenomen. De neuspunt toonde enkele petechiën (figuren 1a-1c). Op de linkerkuit werd een grillige, niet-wegdrukbare blauwpaarse, macula van ongeveer 20×10 cm waargenomen met centraal een necrotisch ulcus (figuur 1d). Aan de handen en de benen werden purpurische plaques en ulcera gezien (figuur 1e).

Aanvullend onderzoek
Histologisch onderzoek van twee huidbiopten van de linkerkuit werden ter revisie opgevraagd uit het Kennemer Gasthuis. Deze toonden in de dermis, met name rondom de vaten, een lymfohistiocytair infiltraat met een geringe endotheelzwelling en soms een granulomateus aspect. Tevens was er bijmenging van neutrofiele granulocyten en enkele eosinofiele granulocyten. Daarnaast werden van hoog tot diep dermaal meerdere fibrinetrombi gezien in de vaten met opvallende extravasatie van erythrocyten.

Laboratoriumonderzoek toonde een normale lever- en nierfunctie, een verlaagd Hb (6,0), een verhoogd BSE (63) en een verlaagd aantal leukocyten (0,75 x 109). Anti-MPO (p-ANCA) positief en anti-PR3 (c-ANCA) waren positief. ANF was positief, cryoglobulines waren negatief. De urine toonde een proteïnurie en dysmorfe erythrocyten, passend bij een glomerulonefritis.

Toxicologie: omdat zowel het huidbeeld als de anemie sterk verdacht zijn voor inname van levamisol, werd de genuttigde cocaïne onderzocht en bleek verontreinigd te zijn met levamisol.

Diagnose en beloop
De combinatie van de klinische afwijkingen, autoimmuunserologie en glomerulonefritis, leidde tot de diagnose levamisol geïnduceerde ANCA-positieve vasculitis op basis van met levamisol vervuilde cocaïne. Onder voortzetting van prednison 2dd 30 mg werd gedurende de opname snel verbetering van de huidafwijkingen waargenomen. De proteïnurie en dysmorfe erythrocyten uit de urine normaliseerden. Na acht dagen werd patiënt uit het ziekenhuis ontslagen, waarbij werd afgesproken dat de prednison gedurende drie maanden poliklinisch in het Kennemer Gasthuis zou worden afgebouwd. Tevens werd patiënt aangemeld bij de Brijderstichting voor begeleiding bij de behandeling van zijn cocaïneverslaving. Patiënt is na ontslag nooit meer teruggeweest in het LUMC waardoor het beloop na ontslag niet bekend is.

Bespreking

Levamisol is een imidathiasolderivaat dat jarenlang als antihelmethicum is gebruikt.1-3 Daarnaast werd het gebruikt als immuunmodulator in combinatie met chemotherapeutica voor de behandeling van coloncarcinomen en hoofd-halscarcinomen.2,4 Eind jaren negentig is levamisol in onbruik geraakt toen bleek dat het zeldzame maar zeer ernstige bijwerkingen kent, waaronder agranulocytose, leukocytopenie, vasculitis en trombotische vasculopathi.1-4 Sinds het begin van deze eeuw wordt het in toenemende mate toegepast in de drugshandel als versnijdingsmiddel van cocaïne. Redenen hiervoor zijn een grote uiterlijke gelijkenis met cocaïne en dat in dierexperimenten is aangetoond dat levamisol de endogene opioïdeproductie en de concentratie dopamine in het beloningssysteem verhoogt, wat de verslavingsgevoeligheid vergroot.4-6 In 2005 werd levamisol nog in minder dan 5% van alle cocaïnemonsters aangetoond, terwijl dat percentage in 2013 was opgelopen tot 60%.7,8 Ook het gebruik van cocaïne is de laatste decade toegenomen,8 waardoor het aantal mensen dat aan levamisol wordt blootgesteld groeit.

De incidentie van een levamisolgeïnduceerde vasculitis is onduidelijk. De meeste gevallen zijn echter beschreven bij patiënten die langdurig met levamisol werden behandeld en patiënten met een cocaïneverslaving.2,9 De karakteristieke laesies zijn purpura aan de oorschelpen die zich kunnen ontwikkelen tot bullae en die later necrotisch kunnen worden.2-4,10 Deze afwijkingen kunnen ook voorkomen op de neus, wangen en extremiteiten. De differentiële diagnose van deze huidafwijkingen omvat gedissemineerde intravasale coagulatie, septische vasculitis, cryoglobulinemie, heparinegeïnduceerde trombocytopenie.11 Onderscheidend voor een levamisolgeïnduceerde vasculitis is echter dat vrijwel alle patiënten in het laboratorium perinucleaire antineutrofiele antilichamen vertonen (p-ANCApositiviteit). Daarnaast is er in ongeveer 50% sprake van cytoplasmatische antineutrofiele antilichamen (c-ANCA)-positiviteit, gaat de helft van de gevallen gepaard met een leukopenie en wordt er bij 3-10% ook agranulocytose gezien.4 Het precieze mechanisme hierachter is onbekend, maar kan mogelijk worden verklaard door de immuunmodulerende effecten van levamisol. Zo is aangetoond dat levamisol de mobiliteit en chemotaxis van neutrofielen vergroot, en ook de circulatie van autoantilichamen kan induceren.1

Behalve de klassieke klinische kenmerken, vertoont een levamisolgeïnduceerde vasculitis twee klassieke bevindingen bij histologisch onderzoek. Ten eerste is er sprake van een leukocytoclastische vasculitis van de kleine vaatjes, bestaande uit vaatwandnecrose, een perivasculair infiltraat en extravasatie van erytrocyten. Ten tweede ziet men fibrinetrombi in de kleine vaatjes van de oppervlakkige en diepe dermis. De epidermis kan daarnaast suprabasale bullae vertonen met necrose en ulceratie.

Onze patiënt gaf openlijk aan cocaïne te gebruiken. In dergelijke situaties kan de genuttigde cocaïne worden onderzocht op levamisol. Indien cocaïnegebruik niet anamnestisch wordt achterhaald maar er wel een vermoeden is van middelenmisbruik, kan toxicologische screening worden ingezet. Hierbij is het belangrijk snel te handelen, omdat de detectietijd van levamisol maar kort is. Levamisol heeft een halfwaardetijd van slechts 3-4 uur en wordt renaal geëlimineerd.12 Het kan in het serum met vloeistofchromatografie-massaspectometrie tot ongeveer 36 uur na inname worden aangetoond. De minimaal detecteerbare dosis is hierbij 0,85ng/ ml. Toxicologisch onderzoek van de urine moet binnen 48 uur plaatsvinden om levamisol te kunnen detecteren.12,13 Een andere optie is het onderzoeken van de urine op benzoylecgonine, een cocaïnemetaboliet. De concentratie benzoylecgonine in de urine piekt 3-24 uur na inname en blijft tot drie dagen na cocaïnegebruik aantoonbaar met een minimaal detecteerbare dosis van 1000 μg/ml.14

De belangrijkste behandeling is het staken van levamisol. Hiermee verdwijnen de huidafwijkingen binnen enkele weken. Net zoals in onze casus worden patiënten vaak behandeld met systemische corticosteroïden. Het is echter onduidelijk in hoeverre deze behandeling bijdraagt aan het genezingsproces.2 De serum antilichamen houden gemiddeld langer aan.2,9 In een caseseries van vijf patiënten waren deze na 2-14 maanden genormaliseerd.9

Conclusie

Bij het zien van een patiënt met een ANCApositieve vasculitis met purpura aan de oren is het van belang om laagdrempelig cocaïnegebruik uit te vragen en toxicologisch onderzoek te doen. Gezien de toenemende mate waarin levamisol als versnijdingsmiddel van cocaïne wordt ingezet, en ook het groeiende aantal mensen dat cocaïne gebruikt, is het waarschijnlijk dat wij dit ziektebeeld in de toekomst vaker zullen zien.

Literatuur

1. Magliocca KR, Coker NA, Parker SR. The head, neck, and systemic manifestations of levamisole-adulterated cocaine use. J Oral Maxillofac Surg 2013;71:487-92.
2. Chung C, Tumeh PC, Birnbaum R, et al. Characteristic purpura of the ears, vasculitis, and neutropenia–a potential public health epidemic associated with levamisole-adulterated cocaine. J Am Acad Dermatol 2011;65:722-5.
3. Pendergraft WF 3rd, Herlitz LC, Thornley-Brown D, Rosner M, Niles JL. Nephrotoxic effects of common and emerging drugs of abuse. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1996-2005.
4. Vos NS, Haak EA, Leeksma OC. Herhaalde neutropenie door versneden cocaïne. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A7430.
5. Vanhoutte PM, Nueten JM van, Verbeuren TJ, Laduron PM. Differential effects of the isomers of tetramisole on adrenergic neurotransmission in cutaneous veins of dog. J Pharmacol Exp Ther 1977;200:127-40.
6. Tallarida CS, Tallarida RJ, Rawls SM. Levamisole enhances the rewarding and locomotor-activating effects of cocaine in rats. Drug Alcohol Depend 2015;149:145-50.
7. Coordinatiepunt Assessment en Monitoring van nieuwe drugs. Quick Scan rapportage van levamisol 2009. Bilthoven 2009.
8. Coordinatiepunt Assessment en Monitoring van nieuwe drugs. Quick Scan rapportage van levamisol, 2014 Update. Bilthoven 2014.
9. Rongioletti F, Ghio L, Ginevri F, et al. Purpura of the ears: a distinctive vasculopathy with circulating autoantibodies complicating long-term treatment with levamisole in children. Br J Dermatol 1999;140:948-51.
10. Abdul-Karim R, Ryan C, Rangel C, Emmett M. Levamisole-induced vasculitis. ProcBayl Univ Med Cent 2013;26:163-5.
11. Roberts JA, Chévez-Barrios P. Levamisole-Induced Vasculitis: A Characteristic Cutaneous Vasculitis Associated With Levamisole-Adulterated Cocaine. Arch Pathol Lab Med 2015;139:1058-61.
12. Kouassi E, Caillé G, Léry L, Larivière L, Vézina M. Novel assay and pharmacokinetics of levamisole and p-hydroxylevamisole in human plasma and urine.
13. Reid JM, Kovach JS, O’Connell MJ, Bagniewski PG, Moertel CG. Clinical and pharmakinetic studies of high-dose levamisole in combination with 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1998;41:477-84.
14. Lee KC, Ladizinski B, Federman DG. Complications associated with use of levamisole-contaminated cocaine: an emerging public health challenge. Mayo Clin Proc 2012;87:581-6.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen

Correspondentieadres
Rachel E.J. Roach
Leids Universitair Medisch Centrum
Afdeling Dermatologie
Albinusdreef 2
2333 ZA Leiden
E-mail: r.e.j.roach@lumc.nl