Gebruik van biologics bij een maligniteit in de voorgeschiedenis

Artikel in PDF

In de huidige richtlijnen wordt een maligniteit in de voorgeschiedenis als relatieve contra-indicatie genoemd voor behandeling van psoriasis met een biologic. Deze CAT* laat zien dat een TNF-alfaremmer geen verhoogd risico lijkt te geven op een recidief van een eerdere maligniteit of een tweede primaire tumor. Hierbij zijn echter wel enkele kritische kanttekeningen te maken, zodat het goed blijft om per individu een beslissing te nemen.

Biologics zijn tegenwoordig niet meer weg te denken in de behandeling van patiënten met een ernstige psoriasis, maar zouden beschermende immunosurveillance-mechanismen bij maligniteiten negatief kunnen beïnvloeden. [1,2] In een grote casecontrolstudie onder psoriasispatiënten werd een iets verhoogd risico gevonden op een maligniteit bij langdurig gebruik (>12 maanden) met een TNF-alfaremmer. [3] Een recente meta-analyse toonde echter aan dat er, met uitzondering van het ontwikkelen van non-melanoma huidkanker, geen verhoogd risico lijkt te zijn op het ontstaan van een primaire maligniteit in psoriasispatiënten die behandeld werden met TNF-alfaremmers of met de IL-12/23-antagonist ustekinumab. [4] Dit is overeenkomstig met resultaten van een andere recente meta-analyse, waarbij zelfs voor non-melanoma huidkanker geen verhoogd risico werd gevonden. [5] Het nadeel van bovenstaande studies is echter dat patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis meestal worden geëxcludeerd.

In de huidige Richtlijn psoriasis van de NVDV wordt een maligniteit in de voorgeschiedenis beschouwd als een relatieve contra-indicatie voor het voorschrijven van een biologic. [6] Dit is uiteraard bedoeld om patiënten te beschermen, maar zal in de praktijk er voor zorgen dat biologics bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis zeer terughoudend worden voorgeschreven. De vraag is of dit terecht gebeurt.

Het doel van deze CAT was om te onderzoeken of het gebruik van biologics bij psoriasispatiënten leidt tot een verhoogd risico op een recidief van een eerdere maligniteit. Hierbij hebben we gefocust op TNF-alfaremmers aangezien deze middelen het langst worden gebruikt, maar hebben we tevens ustekinumab (anti-IL12/IL23) en secukinumab (anti-IL17) geïncludeerd in onze zoekstrategie omdat deze middelen op dat moment werden voorgeschreven in het UMC Utrecht.

Methode

Zoekstrategie
Zowel PubMed als Embase werd gebruikt om te zoeken naar artikelen tot 13 november 2018. Hierbij werden zoektermen refererend aan ‘biologics’ en ‘eerdere maligniteit’ met elkaar gecombineerd (tabel 1). Na ontdubbelen werden titel en abstract gescreend op in- en exclusiecriteria.

In- en exclusiecriteria
Artikelen werden geïncludeerd indien de onderzoekspopulatie bestond uit volwassen patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis. Tevens moest behandeling met biologics in deze populatie zijn vergeleken met non-biologic therapie of geen therapie. Als uitkomstmaat moest recidief van de primaire maligniteit worden beschreven. Type studies die werden geïncludeerd waren systematische reviews en metaanalyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies, cohortstudies en case-control studies.

Artikelen waarin alleen andere therapieën dan biologics werden geanalyseerd, werden geëxcludeerd. Hetzelfde gold voor artikelen waarin alleen het risico op een primaire maligniteit bij het gebruik van biologics werd beschreven. Dierstudies, studies met een taal anders dan Nederlands, Duits of Engels, narrative reviews, casereports, caseseries, en expert opinionartikelen werden allemaal geëxcludeerd.

Datacollectie
Auteur, jaar van publicatie, land waarin de studie was uitgevoerd, type studie, aandoeningen, de verschillende therapieën, soort maligniteit en follow-upduur werden vastgelegd van alle studies. Voor de resultaten werd de groep patiënten die behandeld werd met biologics vergeleken met verschillende controlegroepen. Hierbij werd gekeken naar de incidentie van nieuwe maligniteiten in beide groepen, waarbij een absoluut aantal werd genoemd of het aantal nieuwe gevallen per honderd of duizend persoonsjaren. Deze persoonsjaren betreffen een opgetelde follow-upduur van de gehele onderzochte populatie waarbij één persoonsjaar overeenkomt met één jaar follow-up bij één persoon. Het verschil tussen beide groepen werd indien mogelijk weergegeven als een incidentie rate ratio (IRR) of hazardratio (HR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) of P-waarden. Aanvullende subanalyses die relevant werden geacht, werden daarnaast beschrijvend weergegeven.

Resultaten

Studieselectie
Onze zoekstrategie in Embase en Pubmed leverde 468 hits op (tabel 1). Na ontdubbelen en screening van titel en abstract op in- en exclusiecriteria werden 14 artikelen geïncludeerd voor verdere analyse. Het screenen van de referenties leverde 3 aanvullende artikelen op. Twee van de in totaal 17 artikelen waren systematische reviews met bijbehorende meta-analyse, uit respectievelijk 2016 en 2017. Omdat in deze reviews tevens 10 van onze in totaal 17 gevonden artikelen werden beschreven, zullen deze 10 artikelen in deze CAT niet apart worden besproken maar alleen als onderdeel van deze reviews.

Studiekarakteristieken
De meeste patiënten in de onderzochte studies waren bekend met een reumatologische aandoening (N=23395), gevolgd door patiënten met een inflammatoire darmaandoening (N=4785) en slechts enkele patiënten met psoriasis (N=11) (tabel 2). In alle zeven studies werden TNF-alfaremmers onderzocht, waarbij één studie tevens een aantal patiënten met rituximab had geïncludeerd. [7] Het type TNF-alfaremmer werd in de meeste studies niet gespecificeerd. In geen van de studies werden anti-IL12/IL23- of anti-IL17-therapieën besproken. In bijna alle studies werd een mix van verschillende maligniteiten beschreven, één studie betrof specifiek patiënten met een maligniteit in het hoofd-halsgebied in de voorgeschiedenis en één studie patiënten met een mammacarcinoom.

In de systematische review van Shelton et al. ging de followupperiode in de genoemde studies in de meeste gevallen in vanaf de voorgaande maligniteit [8], in de systematische review van Micic et al. werd dit niet expliciet vermeld. [9] In de overige vijf studies ging de follow-up in vanaf (her)start van de biologic (N=3, refs Silva-Fernandez [7], Mamtani [10] en Raaschou [11]), of was niet duidelijk te achterhalen wat onder de follow-up werd verstaan (N=2, Philips [12] en Bae [13]). De duur van de follow-up is vermeldt in tabel 2.

Resultaten studies

In alle onderzochte studies werd in de groep die behandeld werd met biologics geen toename van het aantal recidieven of nieuwe primaire tumoren gevonden in vergelijking met verschillende controlegroepen (tabel 3). Eén studie toonde zelfs een significant lagere incidentie in de groep patiënten met een TNF-alfaremmer. [7]

De meeste studies lieten daarnaast enkele belangrijke subanalyses zien (tabel 3). De drie studies met zowel reumatoïde artritis-patiënten als patiënten met een inflammatoire darmaandoening toonden geen significante verschillen tussen beide groepen. [8-10] Tevens werden er geen significante verschillen gevonden tussen de groep met een recidief van de primaire tumor en de groep met een nieuwe primaire tumor in alle drie de studies die beide uitkomstmaten hanteerden. [7,8,10]

Raaschou et al. was de enige studie die onderzocht had of de TNM-stadiëring van invloed was op de uitkomst. [11] Dit bleek niet het geval te zijn. Tevens concludeerden zij dat het interval van primaire tumor tot start van de TNF-alfaremmer niet van invloed was op de uitkomst. Een vergelijkbare conclusie werd getrokken in de systematische review van Micic et al. [9]

Discussie

In deze CAT hebben we laten zien dat TNF-alfaremmers geen verhoogd risico lijken te geven op recidief van maligniteit of een tweede primaire tumor bij patiënten met een maligniteit in hun voorgeschiedenis. Hierbij zijn wel enkele kritische kanttekeningen en belangrijke voorbehouden te maken.

Het belangrijkste kritische punt wellicht is dat alle studies data lieten zien die verkregen zijn in de routinematige dagelijkse praktijk met de daarbij geldende richtlijnen. Dit zou kunnen betekenen dat patiënten met een betere prognose vaker een TNF-alfaremmer kregen voorgeschreven dan patiënten met een slechtere prognose, wat kon leiden tot selectiebias. Dit is ook het punt van kritiek wat de studie van Raaschou et al. heeft op de studie van Silva-Fernandez et al., waarbij een significant lagere recidiefkans werd gezien in de groep die werd behandeld met een TNF-alfaremmer. [7,11] Raaschou et al. hebben hiervoor in hun eigen studie gecorrigeerd door in een subanalyse de controles te matchen voor TNM-stadiëring en vond geen significante verschillen. [11]

Daarnaast is het belangrijk om naar de verschillende soorten maligniteit te kijken. De geïncludeerde studies lieten geen verschil zien tussen solide tumoren onderling [11], tussen solide tumoren en lymfomen [8], en tussen huidmaligniteiten en overige maligniteiten. [9] Silva-Fernandez merkt in haar studie echter op dat de aantallen te klein worden voor deze subanalyses om betrouwbare conclusies te kunnen trekken. [7] Het is daarom belangrijk om te beseffen dat ondanks dat er geen verschillen worden gevonden in de genoemde studies, het niet valt uit te sluiten dat er toch verschillen kunnen bestaan tussen de soorten maligniteiten.

Een ander punt is dat in de studies in deze CAT nauwelijks patiënten met psoriasis waren geïncludeerd. Wel werden er geen verschillen gevonden tussen patiënten met reumatoïde artritis en met een inflammatoire darmaandoening. [8-10] Een recente systematische review liet daarnaast zien dat het risico op een primaire tumor bij TNF-alfaremmers niet verschilde tussen psoriasispatiënten en patiënten met reumatoïde artritis, met als enige uitzondering non-melanoma huidkanker. [4] Deze bevindingen maken het niet aannemelijk dat er wel een significant verschil tussen deze groepen patiënten zou worden gevonden als het een recidief of een tweede primaire tumor zou betreffen.

De follow-up in de genoemde studies betrof gemiddeld een aantal jaar. Echt langetermijnresultaten zijn daardoor nog niet bekend, dus het is belangrijk dat deze data gepubliceerd blijven worden. Dit geldt ook voor de IL-12/IL-23-remmer (ustekinumab) en de nieuwere generatie anti-IL17- en anti-IL23-biologics die pas sinds enkele jaren bij psoriasis worden voorgeschreven en waarvan de langetermijndata nu nog ontbreken.

De data op dit moment laten zien dat behandeling met een TNF-alfaremmer bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis veiliger lijkt dan wellicht op dit moment wordt verondersteld. In de Europese en Amerikaanse psoriasisrichtlijnen wordt een voorgeschiedenis van een maligniteit beschouwd als relatieve contra-indicatie voor anti-TNF- en anti-IL12/23-therapie en kunnen deze middelen overwogen worden indien bijvoorbeeld lichttherapie en conventionele systemische therapie ontoereikend zijn. [14,15] Voor IL-17- en IL-23-biologics zijn nog onvoldoende data beschikbaar.

Concluderend: een TNF-alfaremmer valt zeker te overwegen bij patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis met een ernstige psoriasis na therapiefalen of bij contra-indicaties of praktische bezwaren van lokale therapie, lichttherapie en conventionele systemische therapie zoals methotrexaat, dimethylfumaraat en acitretine. Het blijft daarbij echter goed om per individu een beslissing te nemen, met inachtneming van bovenstaande punten. Ook is overleg met de behandeld internist-oncoloog raadzaam.

De literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op www.nvdv.nl.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
D.M.W. Balak: AbbVie (spreker, congresbezoek), Almirall (spreker), Celgene (spreker, congresbezoek), Janssen (spreker, congresbezoek), Leo Pharma (Spreker, research-funding) en Novartis (spreker) Sanofi-Genzyme (spreker)

Correspondentieadres
Rob Klemans
E-mail: robklemans@hotmail.com