Cutane difterie

Artikel in PDF

Ziektegeschiedenis

Anamnese
Een 59-jarige man van Molukse afkomst werd op de poli Dermatologie gezien met wonden aan zijn onderbeen, die aan het einde van zijn vakantie in Indonesië waren ontstaan. De eerste 3 à 4 dagen verbleef hij in een homestay in Bali. Hij vloog vanuit daar naar Bombay, een klein plaatsje op Kei Besar. De eerste klachten aan het been waren begonnen in de homestay en bestond uit jeuk. Hij had geen traumata of insectenbeten gehad. Wel krabde hij aan het been. Pas de laatste dagen van zijn vakantie ontstonden er wondjes. Dezelfde klachten hadden zich een jaar geleden ook voor gedaan aan hetzelfde been na terugkomst in Nederland. Patiënt heeft een blanco voorgeschiedenis. Hij was volledig gevaccineerd en heeft in 1998 zijn herhalingsvaccinatie van DTP en in 2001 zijn buiktyfusvaccinatie gehad.

Lichamelijk onderzoek
Bij lichamelijk onderzoek werd er op het linkeronderbeen een vijftal gegroepeerde ulcera gezien tot 3 cm groot (figuur 1). De ulcera waren deels erythemateus en nattend en deels bedekt met een witgrijze laag, met forse adherente keratose en crustae. Opvallend was de sterke en zeer onaangename geur. De perifere pulsaties waren palpabel, behalve de linker arteria tibialis posterior.

Differentiële diagnose
Voor de differentiële diagnose werd gedacht aan ecthyma, ulcus cruris op basis van vaatlijden, leishmaniasis, sporotrichose, (atypische) mycobacteriële ulcera en difterie.

Aanvullend onderzoek
Histopathologisch onderzoek toonde een deels geülcereerde epidermis en granulatieweefsel met actieve ontsteking en zonder granuloomvorming in de onderliggende dermis. De afwijkingen waren atypisch. De kweken voor gisten en schimmels waren negatief. Verder was de auraminekleuring negatief voor zuurvaste staven, en de PCR voor Mycobacterium tuberculosis-complex. Uit de wondkweek en huidbiopt werd Corynebacterium diphtheriae, Streptococcus pyogenes en Arcanobacterium haemolyticum geïsoleerd. Met behulp van de PCR en de ELEK-test werd respectievelijk difterietoxinegen en toxineproductie aangetoond. Een keeluitstrijk was negatief. De diagnose Corynebacterium diphtheriae mitis werd bevestigd.

Diagnose
Cutane Corynebacterium diphtheriae (mitis).

Beleid en beloop
In afwachting van het aanvullend onderzoek werd reeds gestart met driemaal daags Augmentin 500/125 mg en compressief verband. De bacterie was gevoelig voor penicilline en de behandeling werd voortgezet. Een week na de behandeling was er een klinische verbetering te zien van de ulcura en was ook de geur aanzienlijk minder. Bij controle na zeven en veertien dagen na inzet van Augmentin waren wondkweek, neusuitstrijk en keeluitstrijk herhaaldelijk negatief. Ongeveer zes weken na start met Augmentin waren alle laesies genezen. Er werd een melding gedaan bij de RIVM en GGD.

Bespreking

Cutane difterie is een heersende ziekte in de tropen, maar komt in de rest van de wereld zelden voor. Het wordt veroorzaakt door C. diphtheriae, die zich behalve in de huid vooral ook kan manifesteren in de bovenste luchtwegen of als een asymptomatische dragerschap.1,2 Het is endemisch in landen zoals Papua New Guinea, Cambodja, China, India, Indonesië, Laos, Mongolië, Burma, Nepal, Pakistan, Filippijnen, Thailand en Vietnam (figuur 2).2 In 2014 werden er bij de World Health Organisation 7332 gevallen van difterie gemeld, waarvan het merendeel vanuit India (6094) en Nepal (1079) kwam.3 In Nederland komt difterie sinds 1960 nog nauwelijks voor. Voordat de vaccinatie werd ingevoerd was difterie wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van mortaliteit en morbiditeit.2,4 Cutane difterie is op grond van de Wet publieke gezondheid een meldingsplichtige infectieziekte uit groep B1.4

Pathofysiologie
C. diphtheriae is een grampositieve staaf waarvan vierbiotypen te onderscheiden zijn: gravis, mitis, intermedius en belfanti.2 C. diphtheriae heeft zowel toxigene als niet-toxigene stammen. De belangrijkste pathofysiologische factor is difterietoxine (DT). Het DT gen tox zit in het genoom van een bacteriofaag (beta-faag). Tijdens de lysogene fase van de virale groei integreert het DNA van de bacteriofaag in het chromosoom van de bacterie en wordt het toxinegen ingebouwd, waarna er toxine geproduceerd kan worden. Er kan ook lysogene conversie optreden. Het tox-gen wordt dan overgebracht van een toxigene stam naar een niet-toxigene stam door een bacteriofaag.5,6 De gevolgen van een infectie met C. diphtheriae zijn te wijten aan de lokale en systemische effecten van DT. Bij een lokale infectie bindt de C. diphtheriae aan de epitheliale cellen en wordt er DT gesecerneerd. De DT wordt via endocytose opgenomen en remt irreversibel de eiwitproductie. Dit leidt tot celnecrose en inflammatie waarbij een pseudomembraan gevormd wordt. De systemische effecten van C. diphtheriae ontstaan door opname van de DT in de circulatie.5

Epidemiologie
De belangrijkste transmissieroutes van C. diphtheriae zijn aerogene verspreiding via druppels, direct contact met respiratoire secreties of exsudaten van geïnfecteerde laesies.2,5 Cutane difterie wordt meestal veroorzaakt door een secundaire infectie ten gevolge van een trauma, allergie of auto-immuniteit.7 In gebieden waar de vaccinatiegraad laag is, zijn cutane dragers een belangrijke bron van verspreiding van persoon op persoon.2 Door het toenemend aantal reizen naar tropische gebieden zal het aantal infecties naar verwachting steeds meer stijgen in de toekomst. Predisponerende factoren die tot een difterieuitbraak kunnen leiden zijn onder andere alcoholisme, dakloosheid, drugsgebruik en immuunsuppressie.1,2

Klinisch beeld
De incubatieperiode van C. diphtheriae is twee tot vijf dagen.7 Het klinisch beeld van cutane difterie is meestal een ulcus (ectyma diphtericum) met een opgeheven rand en grijs beslag met als voorkeurlocatie de onderbenen, voeten en handen.1,2,8 De laesies zijn pijnlijk en kunnen bedekt zijn met een donkere pseudomembraan tijdens de eerste twee weken.1,8 Het klinisch beeld is vaak niet specifiek. Meestal is er een porte d’entrée, zoals een insectenbeet of trauma. Cutane difterie met een toxigene stam leidt slechts zelden tot systemische effecten. Bovendien is de kans op de faryngeale vorm bij primaire cutane difterie ook klein.2 In de bovenste luchtwegen manifesteert C. diphtheriae zich meestal als een infectie in de farynx en tonsillen. De klinische symptomen hierbij zijn malaise, keelpijn, cervicale lymfadenopathie en (laaggradig) koorts. Over de tonsillen, uvula, palatum molle en farynx kan een grijswitte pseudomembraan gevormd worden. In gecompliceerde gevallen kan er respiratoire insufficiëntie en dood ontstaan ten gevolge van vergrote lymfeklieren en oedeemvorming in de nek (de zogenoemde bull neck).2,5 Bij de klassieke respiratoire difterie kunnen er toxinen in de bloedbaan terechtkomen met systemische effecten als myocarditis en polyneuropathie als gevolg. Vooral de cardiale gevolgen zijn het meest ernstig. Andere complicaties van difterie zijn onder andere pneumonie, nierfalen, encefalitis, herseninfarct en longembolie.2,7

Diagnose
De diagnose wordt vaak op het klinisch beeld gesteld. Dit is soms echter moeilijk, met name in landen waar difterie heel zeldzaam voorkomt. C. diphtheriae kan aangetoond worden door een wondkweek of huidbiopt op selectieve telluriethoudende kweekmedia in te zetten. Het toxinegen kan met PCR worden aangetoond, Met behulp van de immunoprecipitatietest (Elek-test) kan de toxineproductie worden vastgesteld.4,5

Preventie
De belangrijkste preventie is vaccinatie. Ernstige infecties en fatale gevolgen komen alleen voor bij niet-gevaccineerde of inadequaat gevaccineerde individuen. Volledig gevaccineerde individuen lopen ook het risico op een infectie, maar de ziekte verloopt dan meestal mild.5

Behandeling
Bij cutane difterie zonder keeldragerschap kan de patiënt thuis met antibiotica in contactisolatie worden behandeld.4 De voorkeur gaat uit naar erytromycine viermaal daags 500 mg of penicilline viermaal daags 250 mg gedurende veertien dagen.9 Bij infectie met een toxigene stam én systemische verschijnselen moeten de DT geneutraliseerd worden door het toedienen van antitoxinen.5 Daarnaast is een goede wondverzorging met een wondtoilet van belang. Bij verdenking op een respiratoire difterie dient de patiënt in een ziekenhuis opgenomen en geïsoleerd verpleegd te worden.4

Leerpunten

• Een ulcus met een opgeworpen rand en grijs beslag is kenmerkend voor cutane difterie.
• Denk ook bij volledig gevaccineerde individuen aan cutane difterie in de differentiële diagnose van een ulcus tropicum.
• Toxinen dienen in de vroege fase geneutraliseerd te worden indien systemische symptomen aanweizig zijn bij infectie met een toxigene stam.

Literatuur

1. Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatology, 3e editie. Elsevier, 2012, 3th edition.
2. Adler NR, Mahony A, Friedman ND. Diphtheria: forgotten, but not gone. Internal Med 2013;43:206-10.
3. World Health Organization. Diphtheria reported cases. WHO vaccine-preventable diseases: monitoring system 2015 global summary. 23 may 2016. http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/timeseries/tsincidencediphtheria.html
4. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. LCI-richtlijn difterie. November 2013. http://rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Professioneel_Praktisch/Richtlijnen/Infectieziekten/LCI_richtlijnen/LCI_richtlijn_Difterie
5. Ryan KJ, Ray C. Corynebacterium, Listeria, and Bacillus. Sherris Medical Microbiology, Sixth Edition. New York, NY: McGraw-Hill; 2014.
6. Levinson W. Gram-Positive Rods. Review of Medical Microbiology and Immunology, 13e. New York, NY: McGraw-Hill; 2014.
7. Bishai WR, Murphy JR. Diphtheria and Other Corynebacterial Infections. In: Kasper D, Fauci A, Hauser L, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19e. New York, NY: McGraw-Hill; 2015.
8. Hadfield TL, McEvoy P, Polotsky Y, et al. The pathology of diphtheria. J Infect Dis. 2000;181 suppl 1:S116-20.
9. Barroso LF, Pegram PS. Clinical manifestations, diagnosis and treatment of diphtheria. UpToDate. 9 december 2015.

Correspontendieadres
Laurentius Ziekenhuis
Polikliniek Dermatologie
Monseigneur Driessenstraat 6
6043 CV Roermond
E-mail: secr.dermatologie@lzr.nl