Allergie bij flebologische patiënten

Artikel in PDF

Doelstelling en methode

Deze studie beoogt een samenvatting te geven van de literatuur betreffende contactallergie bij flebologische patiënten en de belangrijkste allergenen te bespreken. Wij trachten een aanbeveling te doen voor de strategie van het epicutaan allergologisch onderzoek wat betreft indicatie en testreeksen. De richtlijn Veneuze Pathologie van de NVDV (2014) beschrijft dat eczeem bij veneuze ulcera veelvuldig voorkomt en dat contactallergie vaker een rol speelt dan verwacht, met name bij patiënten met recidiverende ulcera. Bij verdenking op contactallergie bij patiënten met ulcera beveelt men aan plakproeven te verrichten met de Europese standaardreeks en een additionele reeks van allergenen die voorkomen in wondbehandelingsproducten, wondbedekkers en therapeutisch elastische kousen (TEK) of elastische verbanden. Een testreeks wordt niet nader gespecificeerd.1

Een literatuursearch (Pubmed) op titel en abstract werd uitgevoerd naar contactallergie bij patiënten met een ulcus cruris, ongeacht onderliggende etiologie, en bij patiënten met chronische veneuze insufficiëntie (CVI), al dan niet met stasis eczeem (figuur 1) gepubliceerd tussen 1 januari 1995 en 1
april 2016. Van de gevonden 136 artikelen werden 51 relevante artikelen geselecteerd die plakproefonderzoeken beschreven en 7 reviews. Handmatig werden nog 14 artikelen gevonden, waardoor in totaal 72 relevante artikelen geïncludeerd werden. De belangrijkste uitkomsten van enkele interessante artikelen staan beschreven in een tabel (deze is terug te vinden op de NVDV-website, of op te vragen bij de auteur via bovenstaand correspondentieadres).

Allergenen bij flebologische patiënten

Verschillende pathofysiologische factoren lijken een rol te spelen bij de sensibilisatie van flebologische patiënten. Bij de behandeling van stasis eczeem en ulcera cruris (zelfzorg en via medisch kanaal) worden lokale therapeutica langdurig en bij herhaling aangebracht in een gebied met inflammatie, lokale hyperemie en een verstoorde epidermale barrièrefunctie, waardoor penetratie van allergenen gemakkelijk is. Dit wordt versterkt door de toepassing van moderne occlusieve verbanden. Een additioneel compressief verband of TEK kan aan deze occlusie bijdragen. Dit zou kunnen verklaren hoe bij flebologische patiënten ook zwakke allergenen een rol kunnen gaan spelen. Het percentage sensibilisaties bij patiënten met een (genezen) ulcus cruris loopt in de literatuur uiteen van 46%2 tot 80%3. Regelmatig is sprake van meerdere sensibilisaties.2-8 Men vindt allergenen die ook in de algemene bevolking soms tot sensibilisatie leiden, maar frequenter bij flebologische patiënten. Voorbeelden zijn perubalsem, parfumstoffen, zalfbestanddelen, conserveermiddelen en rubberbestanddelen. Anderzijds zijn er meer specifieke allergenen die samenhangen met de ingestelde therapie, zoals lokale antibiotica, ontsmettingsmiddelen, corticosteroïden, conserveermiddelen en componenten van verbandmiddelen, moderne wondbedekkers en TEK’s.

Perubalsem en geurstoffen
Perubalsem (INCI naam: Myroxolon pereirae) mag sinds 1974 niet meer worden verwerkt in medicinale zalven en parfums.9 De gezuiverde vorm is in lage concentratie (0,4%) toegestaan in cosmetica, balsems en zelfzorgproducten.10 Een meta-analyse van 24 studies met in totaal 3.043 patiënten met
ulcera cruris, liet een stijging van het aantal sensibilisaties voor perubalsem zien van 16% (1975-1990) naar 25% (1991-2003).11 Perubalsem blijkt nog steeds één van de meest voorkomende allergenen bij patiënten met ulcera aan de benen te zijn. Er zijn sensibilisaties tot wel 50% beschreven.5,6 Ook voor andere geurstoffen wordt contactallergie frequent gerapporteerd. Allergologisch onderzoek, vaak beperkt tot een screening met fragrance mix I, leverde al tot 25% positieve reacties op.6,7,11,12,14 Bij dermatologische patiënten in Europa met verdenking op contactallergie wordt sensibilisatie minder frequent gevonden voor perubalsem (4%-13%) en fragrance mix I (5%-15%).15 Kruisreacties tussen perubalsem, geurstoffen en colofonium zijn bekend.16 Allergie voor propolis wordt beschreven bij patiënten met ulcus cruris in percentages van 2,2% tot 5,6%.2,8,17,18 Propolis is een kitstof in bijenkorven afkomstig uit populieren en andere bomen en planten. De samenstelling is daarom variabel. In (bio) cosmetica en volksgeneeskundige producten kan propolis frequent worden aangetroffen. Met het toegenomen gebruik van honingzalven/verbanden kan allergie voor propolis relevant zijn. Bij de productie van medicinale honing wordt propolis soms opzettelijk vermeden.

Bestanddelen van zalven en crèmes
Zalf- en crèmebases bevatten vaak wolvet (lanoline), afkomstig van schapenvacht, een mengsel van alcoholen en vetzuren. Wolalcoholen en derivaten zitten ook in sommige zepen en vette wondgazen. Tegenwoordig worden vaker synthetische vetalcoholen gebruikt omdat deze beter gezuiverd zijn en
minder allergeen. In geval van wolvetallergie treedt soms toch ook een reactie op voor synthetische vetalcoholen, zoals cetearylalcohol. In een Duitse cohortstudie werden oudere dermatologische patienten met en zonder bijkomende stasis eczeem/CVI/ulcus cruris met elkaar vergeleken. Patiënten met veneuze problematiek bleken significant vaker gesensibiliseerd voor wolvetalcohol (7,5% vs. 2,3%), Amerchol L-101 (9,0% vs. 3,3%), cetearyl alcohol (5,3% vs. 1,0%) en propyleenglycol (3,8% vs. 1,6%), dat in veel crèmes en zalven voorkomt maar ook als hulpstof gebruikt wordt in hydrogels (zie verderop in de tekst bij Componenten van moderne wondbedekkers). 17 In de literatuur worden uiteenlopende percentages opgegeven, tot bijna 20% voor Amerchol L-101.6 Ook voor een emulgator kan wel eens contactallergie optreden, zoals voor sorbitan sesquioleate in (Adaptic®) verband.19, 20

Conserveermiddelen
Allergie voor conserveermiddelen wordt vaak toegeschreven aan stay-on cosmetica zoals crèmes, bodymilk en balsems. Bij patiënten met een ulcus cruris kan allergie voor conserveermiddelen optreden. Genoemde allergenen zijn formaldehyde, quaternium-15, parabenen en Euxyl K-400® (methyldibromoglutaronitril (MDGN) + fenoxyethanol).6,13,14,21,22 In Noord-Amerika zag men bij 54 patiënten met ulcera in 9% een positieve plakproef voor formaldehyde14, maar in een Franse studie bij slechts 0,9% van de 423 patiënten. Positieve plakproeven voor quaternium-15 (formaldehydereleaser) werden in deze laatstgenoemde studie bij slechts 2 patiënten gevonden (0,5%) en voor methylchloroisothiazolinone/ methylisothiazolinone (MCI/MI) bij <1%.6 Voor Euxyl K-400® lopen aangetoonde percentages uiteen van 2,6% tot 9%.6,14 Sinds 2010 mag MDGN in de EU in cosmetica niet meer worden toegepast. Isothiazolinonen worden tegenwoordig in cosmetica minder frequent en in lage concentratie gebruikt. In het algemeen wordt voor parabenen niet vaak allergie aangetoond bij patiënten met een ulcus, namelijk 1,5%-3,1%4-6,14 en slechts eenmaal 12%.13 De laatste tijd is enkele malen een allergie voor sodiumdehydroacetaat in wondzalf gevonden.4,23 Door veranderingen in gebruik van conserveermiddelen worden in de loop van de tijd ook steeds andere contactallergieën relevant.

Flebologische patiënten kunnen door gebruik van alledaagse cosmetica en toiletartikelen en lokale therapeutica gesensibiliseerd zijn voor bovengenoemde perubalsem, geurstoffen, bestanddelen van zalven en crèmes en conserveermiddelen. Voortzetting van gebruik hiervan kan eczeem aan de benen ‘onderhouden’.

Rubberbestanddelen
Type IV-allergische reacties voor rubberallergenen, relevant bij gebruik van verband- en compressiematerialen, worden regelmatig gezien bij patiënten met stasis eczeem en/of ulcera. Bekende rubberallergenen zijn carba-, thiuram- en mercaptoverbindingen. In een Engelse studie bleken 17 patiënten (15,6%) gesensibiliseerd te zijn voor één of meer rubberchemicaliën.24 De gevonden percentages sensibilisatie voor thiurammix variëren tussen de 2,3% en 12% en voor mercaptomix tussen 0,3% en 2,6%.4,6,11,25 Een positieve plakproef voor carbamix werd in een Servische studie gezien bij 18,7% van de 75 patiënten met ulcera en bij 6,1% in de controlegroep van 82 patiënten.13 Daarentegen werd in Canada bij 6% van de 100 patiënten met ulcera een positieve reactie gezien op carbamix.2 Tegenwoordig kan als alternatief elastan (merknamen onder andere Lycra® en Spandex®) een synthetische elastische vezel van polyurethaan, als elastische draad worden verwerkt in compressiematerialen. Dit wordt al op grote schaal toegepast in TEK’s (zie verderop in de tekst bij Bestanddelen van therapeutische elastische kousen), maar veel minder vaak in verbanden en zwachtels. Allergie voor rubber kan voor flebologische patiënten daarom nog steeds relevant zijn.

Antibiotica en antiseptica
Bij ongeveer 13-14% van de patiënten met ulcera aan de benen kwam sinds jaar en dag sensibilisatie voor lokale antibiotica van de aminoglycosidengroep (neomycine, gentamicine en framycetine) voor.11 Deze aminoglycosiden worden al jaren in Nederland niet meer gebruikt bij de behandeling van ulcera. Sensibilisatie voor andere antibiotica en antiseptica is regelmatig beschreven in uiteenlopende percentages. Een Noord-Amerikaanse en een Canadese studie vonden positieve plakproeven voor fusidinezuur bij 4% tot 7% van de patiënten.2,14 In Servië bij 17,3% van de patiënten met ulcera en 0% in de controlegroep.13 In Frankrijk was bij 423 patiënten slechts 0,95% van de patiënten gesensibiliseerd.6 Dit percentage ligt nog altijd hoger dan in de algemene bevolking (0,3%).26 Dezelfde Franse studie vond dat 24% van de patiënten ten minste één positieve reactie op een antisepticum lieten zien.6 Povidonjodium wordt in sommige studies beschreven als één van de meest voorkomende allergenen bij patiënten met ulcera. In drie Duitse studies loopt het percentage sensibilisaties uiteen van 4,8% tot 20%7,8,12 en in twee Franse studies van 4% tot 12.7%.4,6 Type IV-allergie voor chloorhexidine wordt in maximaal 3,8% beschreven.4,6,11 Voor het antisepticum benzalkoniumchloride is door veel auteurs allergie aangetoond (3-13%)2,4,6,14,18,27, maar dit lijkt voor Nederland niet relevant. Sommige auteurs vermelden nog positieve reacties op cetrimide, eosine, clioquinol, hexamide, triclocarban, bacitracine en benzoylperoxide.2,4,6,13 Ook deze middelen worden in Nederland voor flebologische patiënten niet (meer) ingezet. Recent is sensibilisatie voor polyhexamethylene biguanide (= polyhexanide) in een tegenwoordig populaire wondreiniger aangetoond.28 De uiteenlopende sensibilisaties voor conserveermiddelen en desinfectantia kunnen worden toegeschreven aan de grote verschillen in regionale, in de tijd veranderlijke, voorkeuren voor plaatselijke middelen bij de behandeling van flebologische patienten. Het gebruik van povidonjodium, peroxiden, chloorhexidine en fusidinezuur wordt in onze richtlijn niet aanbevolen als antibacterieel middel van keuze bij ulcus cruris.1 Als veilig alternatief kiezen wij voor in verdund azijnzuur (0,5-2% in water) gedrenkte gazen gedurende tien minuten.

Corticosteroïden
Contactallergie voor corticosteroïden is gerapporteerd bij 4%-8% van de patiënten met ulcera.6,11,25 In de algemene patiëntpopulatie ligt dit percentage aanzienlijk lager, tussen de 0,4% en 6%.29-32 Opsplitsing van de data naar de individuele corticosteroïden laten we buiten beschouwing. Corticosteroïden kunnen een allergische reactie onderdrukken, waardoor sensibilisatie niet direct herkend wordt.

Componenten van moderne wondbedekkers
Contactallergie voor moderne wondbedekkers onder patiënten met een ulcus cruris is onverwacht hoog, bij gericht testen 46%-82,5%.4 Moderne wondbedekkers zijn zeer divers en kunnen uit uiteenlopende bestanddelen bestaan, zoals polyurethaan schuim, hydrocolloïd(fibers), hydrogels, alginaten en wondfolies, vaak in allerhande verschillende combinaties. Een probleem is dat de samenstelling niet op de verpakking vermeld staat en veelal niet te achterhalen is. Sommige wondbedekkers zijn voorzien van een kleeflaag, waarvoor vaak (een afgeleide van) colofonium als kleefstof dient. Colofonium is een complex mengsel van harsen uit dennenhout met wisselende samenstelling waarin (oxidatieproducten van) abietinezuur de belangrijke allergenen zijn.8,33 In de literatuur varieert het percentage sensibilisaties onder patiënten met ulcera voor colofonium tussen de 2,6% en 20%.4 Allergische reacties op hydrocolloïdverband kan in veel gevallen worden toegeschreven aan gemodificeerd colofonium, bijvoorbeeld Pentalyn®, pentaerythritol ester van gehydrogeneerd hars.2,4,8,34,35 Meermalen zijn wel positieve plakproeven voor een gemodificeerd colofoniumderivaat gevonden maar niet op colofonium.36 Carboxymethylcellulose (CMC) wordt toegepast als absorberende stof in onder meer hydrocolloïdverbanden, hydrogels, hydrofiberverbanden, hydrocellulaire verbanden (polyurethaanschuim) en alginaten. In 5 Franse dermatologische centra is sensibilisatie voor CMC bij 0,8% van 354 patiënten met ulcera aangetoond.4 Contactallergie voor CMC in hydrocolloïdverband werd ook al eerder beschreven.37,38 Het is niet uit te sluiten dat het ware allergeen niet CMC is, maar een contaminant of hulpstof. Propyleenglycol, hierboven beschreven als veelvoorkomend zalfbestanddeel, zit ook als hulpstof in hydrogels, een populair type wondbedekker bij de algemene wondverzorging en ulcera. In een studie bleek de meerderheid (60%) van patiënten met een allergie voor hydrogels eveneens allergisch te zijn voor propyleenglycol.14 Daarom lijkt propyleenglycol het meest waarschijnlijke allergeen van dit wondverzorgingsproduct te zijn.14,18 Er zijn talrijke hydrocolloïdverbanden en hydrogels op de markt, lokaal onder verschillende namen, en duidelijke regionale verschillen in populariteit van bepaalde (typen) wondbedekker. Sensibilisatie voor polyurethaan schuimverbanden kan soms worden herleid tot butyl-/methylmethacrylaat in de plakrand.39 Een Duitse studie beschreef positieve reacties op polyurethaan schuim zonder plakrand. De allergenen konden niet geïdentificeerd worden.34 Met de introductie van moderne wondbedekkers trad een nieuw veelbelovend tijdperk in.

Onverwachts blijken deze middelen helaas vaker allergeen dan gehoopt. Voor alginaten is allergie zelden beschreven.4,40

Bestanddelen van therapeutische elastische kousen
In het verleden werden TEK’s altijd vervaardigd met rubberdraden. Sedert jaren worden ze veel vaker van elastan gemaakt, inclusief de boord, dan van natuurrubber. Elastan (merknamen onder andere Lycra® en Spandex®) is een synthetische elastische vezel van polyurethaan, die omsponnen wordt met polyamide en soms ook katoen. Om afzakken van de boord te voorkomen wordt reliëf aangebracht met inerte siliconen. De hoogste compressieklassen van TEK’s kan men in een enkel geval nog steeds niet zonder rubber produceren. Contactallergie voor bestanddelen van TEK’s komt vrijwel niet meer voor.41 De kousenfabrikanten spelen de laatste jaren in op de vraag van de consument naar fraaie modieuze TEK’s. De hiervoor benodigde kleurstoffen, zoals parafenylenediamine (PPD) en azokleurstoffen, kunnen in allergologisch opzicht riskant zijn. 2-4,42

Discussie en aanbeveling

Uit bovenstaande komt naar voren dat sensibilisatie voor alledaagse allergenen bij flebologische patiënten vaker optreedt dan in de algemene bevolking. Primaire preventie bestaat uit vermijding van expositie. Een belangrijke taak ligt hier bij de overheid (wetgeving) en farmaceutische en cosmetische fabrikanten (vrijwillig weglaten van notoire allergenen en ingrediëntenlabelling van medische hulpmiddelen). Voorlichting, idealiter van de algemene bevolking, maar zeker van personen in de beginfase van beenklachten om blootstelling aan de meest voorkomende allergenen te vermijden, is aangewezen. Perubalsem, geurstoffen, wolalcoholen, colofonium en bekende sensibiliserende conserveermiddelen lijken het belangrijkst te zijn. Bij behandeling van patiënten met CVI/ulcus cruris (alle typen) moet de arts erop bedacht zijn dat een patiënt mogelijk al gesensibiliseerd is en ernaar streven de kans op inductie van nieuwe contactallergie te beperken. Een bewuste keuze voor een beperkt arsenaal aan lokale therapeutica kan een directe allergische reactie en inductie van nieuwe allergie voorkomen. Bij zalven en crèmes verdienen producten zonder ouderwets wolvet of propyleenglycol de voorkeur. Voor sommige soorten wondbedekker, met name hydrogels, hydrocolloïden en andere klevende wondbedekkers, wordt relatief vaak sensibilisatie gezien. Helaas is het niet verplicht, noch gebruikelijk dat van wondbedekkers of compressiemateriaal de samenstelling vermeld wordt. Compressiematerialen, met name TEK’s, bevatten minder vaak rubber (hulpstoffen) dan vroeger. Tegenwoordig wordt veelal gebruikgemaakt van elastan, maar dit geldt vaak niet voor zwachtels en windsels. Sommige zwachtels bevatten een kleeflaag, waarvan de kleefstof colofonium (derivaten) kan bevatten. Gezien de hoge kans op contactallergie bij flebologische patiënten lijkt het zinvol om laagdrempelig epicutaan allergologisch onderzoek te verrichten, zeker bij iedere patiënt die niet conform verwachting reageert op adequate therapie. Idealiter zou iedere flebologische patiënt met CEAP-classificatie ten minste C4a getest moeten worden43, met markers voor geurstoffen, veel gebruikte zalf- en crèmebestanddelen, corticosteroïden, rubbers, conserveermiddelen, antiseptica en bestanddelen van moderne wondbedekkers. Naast de Europese standaardreeks bevelen wij aan om aanvullend te testen met een ‘benenreeks’ (tabel 1), samengesteld op grond van literatuuronderzoek en de Nederlandse situatie. Deze reeks behoeft regelmatig aanpassing aan veranderende samenstelling en arsenaal van lokaal gebruikte middelen. Daarnaast kan men de door de patiënt zelf gebruikte producten ‘as is’ meetesten, of overwegen om van elke groep wondbedekkers, uit het arsenaal van de eigen kliniek, een exemplaar te testen. Een extra aflezing op dag 7 in verband met late reacties kan zinvol zijn. Bij de behandeling van patiënten met CVI en/of ulcera blijft compressietherapie een belangrijke pijler van de behandeling.44 Het type wondbedekker is van minder invloed op genezing van een ulcus cruris dan adequate compressietherapie. Fabrikanten van wondbedekkers en verbandmaterialen zouden via wetgeving verplicht moeten worden om de samenstelling van hun product te vermelden, zoals dat bij geneesmiddelen en cosmetica al lang aan de orde is.

Dankwoord

Met dank aan Ralph de Vries, medisch informatiespecialist en literatuuronderzoeker van de UB VU Medische Bibliotheek voor zijn hulp bij de literatuursearch.

Literatuur

1. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Richtlijn Veneuze pathologie, varices, diep veneuze ziekte, ulcus cruris, compressietherapie. NVDV 2014:1-267.

2. Smart V, Alavi A, Coutts P, Fierheller M, Coelho S, Linn Holness D, et al. Contact allergens in persons with leg ulcers: a Canadian study in contact sensitization. Int J Low Extrem Wounds 2008;7:120-5.
3. Beliauskienė A, Valiukeviėienė S, Sitkauskienė B, Schnuch A, Uter W. Contact sensitization to the allergens of European baseline series in patients with chronic leg ulcers. Medicina (Kaunas) 2011;47:480-5.
4. Valois A, Waton J, Avenel-Audran M, Truchetet F, Collet E, Raison-Peyron N, et al. Contact sensitization to modern dressings: a multicentre study on 354 patients with chronic leg ulcers. Contact Dermatitis 2015;72:90-6.
5. Artüz F, Yılmaz E, Külcü Çakmak S, Polat Düzgün A. Contact sensitisation in patients with chronic leg ulcers. Int Wound J 2015;Apr 8.
6. Barbaud A, Collet E, Le Coz CJ, Meaume S, Gillois P. Contact allergy in chronic leg ulcers: results of a multicentre study carried out in 423 patients and proposal for an updated series of patch tests. Contact Dermatitis 2009;60:279-87.
7. Lehnen M, Kohaus S, Körber A, Hillen U, Grabbe S, Dissemond J. Contact allergies in patients with chronic wounds: results of a study from 1999 to 2004. Hautarzt 2006;57:303-6.
8. Freise J, Kohaus S, Korber A, Hillen U, Kroger K, Grabbe S, et al. Contact sensitization in patients with chronic wounds: Results of a prospective investigation. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1203-7.
9. Andersen KE, et al. Balsam of Peru. In: Frosch PJ, Lepoittevin J, Johansen JD. Contact Dermatitis 2006;465-6.
10. Api AM. Only Peru Balsam extracts or distillates are used in perfumery. Contact Dermatitis 2006;54:179.
11. Machet L, Couhé C, Perrinaud A, Hoarau C, Lorette G, Vaillant L. A high prevalence of sensitization still persists in leg ulcer patients: a retrospective series of 106 patients tested between 2001 and 2002 and a meta-analysis of 1975-2003 data. Br J Dermatol 2004;150:929-35.
12. Reich-Schupke S, Kurscheidt J, Appelhans C, Kreuter A, Altmeyer P, Stücker M. Patch testing in patients with leg ulcers with special regard to modern wound products. Hautarzt 2010;61:593-7.
13. Janki´cevi J, Vesi S, Vuki´cevi J, Gaji M, Adamic M, Pavlovi´c MD. Contact sensitivity in patients with venous leg ulcers in Serbia: comparison with contact dermatitis patients and relationship to ulcer duration. Contact Dermatitis 2008;58:32-6.
14. Saap L, Fahim S, Arsenault E, Pratt M, Pierscianowski T, Falanga V, et al. Contact sensitivity in patients with leg ulcerations: a North American study. Arch Dermatol 2004;140:1241-6.
15. Frosch PJ, Duus Johansen J, Schuttelaar ML, Silvestre JF, Sánchez-Pérez J, Weisshaar E, et al. Patch test results with fragrance markers of the baseline series – analysis of the European Surveillance System on Contact Allergies (ESSCA) network 2009-2012. Contact Dermatitis 2015;73:163-71.

De complete literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op www.huidarts.info.

Correspondentieadres
Dr. E.M. de Boer
Afdeling Dermatologie
VU Medisch Centrum
Postbus 7057
1007 MB Amsterdam
E-mail: em.dboer@vumc.nl