Poikilodermie, calcinosis cutis en skeletafwijkingen: het rothmund-thomsonsydroom

Artikel in PDF

Ziektegeschiedenis

In deze casuïstiek beschrijven wij een patiënt die zich op jonge leeftijd presenteerde met poikilodermie, skeletafwijkingen, calcinosis cutis en osteoma cutis. Op de leeftijd van 34 jaar werd bij hem de diagnose rothmund-thomsonsyndroom (RTS) gesteld. Vanwege de predispositie voor diverse maligniteiten, waaronder het osteosarcoom en nietmelanocytaire huidtumoren, voornamelijk basaalcelen plaveiselcelcarcinomen, is het van belang om de diagnose vroeg te stellen.

Bij een 34-jarige patiënt met osteoporose, multipele botfracturen en een dysmorf uiterlijk, waaronder een kort gestalte, kleine handen, poikilodermie en een zadelneus, werd door de klinisch geneticus RTS overwogen1 . Hij werd verwezen naar de polikliniek Huidziekten voor dermatologische screening. De patiënt was in het verleden op 4-jarige leeftijd al eens door een dermatoloog gezien vanwege cutane nodi tot 3 cm in diameter op de scalp, bij de linkerknie en de –enkel.2 Histopathologisch onderzoek toonde destijds amorfe calcificaties met botvorming in de dermis en subcutis, waarna de diagnose osteomen werd gesteld. Bovendien werd poikilodermie waargenomen op de wangen en in mindere mate op de extremiteiten, die in de eerste levensmaanden waren ontstaan. Op 27-jarige leeftijd ontwikkelde hij osteoporotische botfracturen met gecompliceerde heling. Op röntgenfoto’s werden tevens multipele periarticulaire calcificaties gezien. Onlangs werd een hodgkinlymfoom gediagnosticeerd, waarvoor hij met chemotherapie is behandeld. Er waren verder geen klachten, met name geen cataract. De verdere voorgeschiedenis vermeldt dysmaturiteit (2400 gram bij à terme geboorte), pylorushypertrofie en chronische diarree e.c.i. waarvoor hij parenterale voeding kreeg. Bij dermatologisch onderzoek werden naast een milde poikilodermie, ook een zestal café-au-laitmaculae en plantaire hyperkeratosen waargenomen. Ook viel spaarzame beharing op het lichaam en de scalp op; de wenkbrauwen en wimpers waren afwezig (figuur 1). Patiënt had een kort gestalte (167 cm) met kleine handen en patellae, partiële syndactylie van digiti 2-3 van de voeten, tengere extremiteiten en een beenlengteverschil van 4 cm ten nadele van links. Patiënt is de tweede zoon van Nederlandse, niet-consanguïene ouders. Zijn vijf jaar oudere broer had vergelijkbare symptomen, doch een milder fenotype met poikilodermie, kort gestalte en afwezigheid van wenkbrauwen en wimpers. Bij hem was geen sprake van osteoporose of fracturen, wel van osteopenie. Patiënt werkt in een magazijn. Hij en zijn broer hebben beiden speciaal onderwijs gevolgd voor moeilijk lerende kinderen. Bij het chromosomenonderzoek werd een normaal karyotype gezien. DNA-sequentieanalyse liet een heterozygote mutatie in het RECQL4-gen zien op chromosoom 8 (c.1048_1049del en c.1391-1G>A), zijn ouders zijn beide drager van een van deze mutaties. Zijn broer bleek eveneens compound heterozygoot voor deze mutaties in het RECQL4-gen te zijn.

Diagnose
RTS op basis van een RECQL4-genmutatie.

Beschouwing

Pathogenese en genetica
RTS (OMIM #268400) is een autosomaal recessief overervende genodermatose waarvan precieze prevalentiecijfers onbekend zijn. In 1868 beschreef de Duitse oogarts Rothmund het klinisch beeld van verwante families met poikiloderma en bilaterale juveniele cataract.3 De Engelse dermatoloog Thomson beschreef in 1923 twee zussen met poikiloderma en skeletafwijkingen, dat hij in 1936 poikiloderma congenitale noemde.4 Taylor koppelde deze klinische beelden in 1957 en noemde het RTS.5 Pas recent, in 1999, werd de oorzakelijke RECQL4- genmutatie beschreven, gelokaliseerd op chromosoom 8q24.3, dat codeert voor het eiwit RecQ DNAhelicase.6 Inactiverende mutaties in het RECQL4- gen worden in circa 66% van de patiënten met het RTS gevonden. De exacte functie van de RecQhelicasen is onbekend, maar het is aannemelijk dat deze fungeren bij DNA-replicatie, DNA-herstel en genomische stabiliteit.7,8 In de resterende 34% van de gevallen, waarbij aan de klinische criteria voor de diagnose RTS wordt voldaan, maar geen mutatie in het RECQL4-gen wordt aangetoond, is de genetische oorzaak vooralsnog onopgehelderd. Bovendien zijn mutaties in het RECQL4-gen klinisch heterogeen: ook het Baller-Gerold (craniosynostosis waarbij schedelnaden voortijdig aan elkaar groeien, plus afwijkingen aan botten van onderarmen en handen) en RAPADILINO-syndroom (aplasie radius en patella, kort gestalte, gebogen of gespleten gehemelte en misvorming van verschillende ledematen) berusten op mutaties in het RECQL4-gen.

Kliniek
Het RTS wordt gediagnosticeerd op basis van de kliniek en bestaat uit een heterogeen spectrum van afwijkingen van de huid, haren, ogen en skelet (figuur 2). Het eerste kenmerk in het leven is het ontstaan van erytheem op de wangen, soms ook vesikels, meestal op de leeftijd van 3-6 maanden oud. Nadien ontstaat er een chronisch huidbeeld in het gelaat met teleangiëctasieën, reticulaire gebieden met hypo- en hyperpigmentatie en puntsgewijze atrofie (poikilodermie). Later kan poikilodermie ook zichtbaar worden op de extremiteiten en nates, waarbij de huid op de romp meestal wordt gespaard. De huid kan overgevoelig zijn voor zonlicht. In de loop van de jeugd kunnen cafe-au-laitmaculae ontstaan. Wenkbrauwen, wimpers en lichaamsbeharing zijn schaars of afwezig. Er kan sprake zijn van een fijne beharing op de scalp of alopecia totalis. Hyperkeratotische palmoplantaire laesies en nageldystrofie ontstaan bij een derde van de patiënten. Patiënten met RTS hebben doorgaans een kort gestalte, tengere ledematen, kleine handen en voeten en korte vingers. Daarnaast worden diverse skeletafwijkingen waaronder dysplasieën (frontal bossing, zadelneus), malformatie van botten (radius, duim), osteopenie en vertraagde botvorming na een fractuur gezien. Gebitsdefecten en cariës worden relatief vaak geobserveerd. Bilateraal juveniel cataract wordt met name op de leeftijd van 4-7 jaar oud gezien. Hypogonadisme komt in circa een kwart van de patiënten voor waarbij infertiliteit zowel bij mannen als vrouwen is beschreven. Er bestaat een risico van 30% op het ontwikkelen van osteosarcomen en 5% op niet-melanocytaire huidmaligniteiten, hoofdzakelijk het plaveiselcelcarcinoom. De huidmaligniteiten ontstaan op een gemiddelde leeftijd van 34 jaar.9 In de literatuur zijn enkele casereports beschreven waarin hematologische maligniteiten, waaronder het myelodysplastisch syndroom, aplastische anemie en leukemie, voorkomen bij RTS.10,11 De levensverwachting is, indien zich geen maligniteit heeft ontwikkeld, niet significant verlaagd.

Bespreking

Bij onze patiënt werden naast huid-, haar- en skeletafwijkingen, ook calcinosis cutis en osteomen geconstateerd. Ectopische botvorming, zich uitende in calcinosis cutis, is eerder sporadisch bij RTS beschreven. Hoewel osteomen niet eerder zijn beschreven in het kader van RTS, is het aannemelijk dat het een gevolg is van dystrofische ossificatie bij calciumdeposities in de huid. Patiënten met de klinische diagnose RTS komen in aanmerking voor genetische diagnostiek op jonge leeftijd, zodat het risico op maligniteiten geschat kan worden. Mutaties in het RECQL4-gen leiden tot genomische instabiliteit.8 Het RTS wordt ook wel beschouwd als een prematuur verouderingssyndroom. Het wordt aanbevolen om patiënten met een aangetoonde RECQL4-genmutatie periodieke screening van het skelet en de huid aan te bieden, aangezien hier de meeste maligniteiten voorkomen.

Literatuur

1. Rij MC van, Grijsen ML, Appelman-Dijkstra NM, et al. Rothmund-Thomson syndrome and osteoma cutis in a patient previously diagnosed as COPS syndrome. Accepted in Eur J Pediatr.
2. Oranje AP, Muinck Keizer-Schrama SM de, Vuzevski VD, Meradji M. Calcinosis cutis, osteoma cutis, poikiloderma and skeletal abnormalities (COPS syndrome)-a new entity? Eur J Pediatr 1991;150:343-6.
3. Rothmund A. Ueber cataracten in verbindung mit einer eigenthum lichen hautdegeneration. Archiv für Opthalmologie 1868;14:159-82.
4. Thomson MS. An hitherto undescribed familial disease. Br J Dermatol 1923;35:455-62.
5. Taylor WB. Rothmund’s Syndrome-Thomson’s Syndrome: congenital poikiloderma with or without juvenile cataract a review of the literature, report of a case, and discussion of the relationship of the two syndromes. Arch Dermatol 1957;75:236-44.
6. Kitao S, Shimamoto A, Goto M, et al. Mutations in RECQL4 cause a subset of cases of Rothmund-Thomson syndrome. Nat Genet 1999;22:82-4.
7. Siitonen HA, Sotkasiira J, Biervliet M, et al. The mutation spectrum in RECQL4 diseases. Eur J Human Genet 2009;17:151-8.
8. Lu H, Shamanna RA, Keijzers G, et al. RECQL4 promotes DNA end resection in repair of DNA double-strand breaks. Cell Reports 2016;16:161-73.
9. Wang LL, Levy ML, Lewis RA, et al. Clinical manifestations in a cohort of 41 Rothmund-Thomson syndrome patients. Am J Med Genet 2001;102:11-7.
10. Larizza L, Roversi G, Volpi L. Rothmund-Thomson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010;5:2.
11. Stinco G, Governatori G, Mattighello P, Patrone P. Multiple cutaneous neoplasms in a patient with RothmundThomson syndrome: case report and published work review. J Dermatol 2008;35:154-61.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen

Correspondentieadres
Marlous L. Grijsen
E-mail: m.l.grijsen@lumc.nl