Granulomateuze huidafwijkingen met monoklonale plasmacellen – een diagnostische uitdaging

Artikel in PDF

Sarcoïdose is een granulomateuze ziekte die zich op verschillende manieren kan presenteren. Naast afwijkingen aan de huid, zijn de longen en ogen frequente lokalisaties voor sarcoïdose. Daarnaast kan sarcoïdose verschillende ziektebeelden imiteren. Aan de hand van onderstaande casus willen wij het diagnostische traject bij een patiënt met een sarcoïdose aan u voorstellen en in het bijzonder de differentiële diagnose met een POEMS bespreken.

Ziektegeschiedenis

Anamnese
Een 65-jarige vrouw werd voor een tweede opinie verwezen naar het huidlymfomenspreekuur vanwege verdenking op een primair cutaan marginale zone lymfoom. Patiënte ontwikkelde in december 2014 een zwelling aan de linker bovenarm, die door de dermatoloog elders werd geëxcideerd. Histopathologisch onderzoek toonde het beeld verdacht voor een primair cutaan marginale zone lymfoom. Hierop werd de histologie gereviseerd door het cutane lymfoompanel van het LUMC waarbij de diagnose primair cutaan marginalezonelymfoom niet bevestigd kon worden. Sinds maart 2015 ontwikkelde zij daarnaast ook progressieve branderige en jeukende huidafwijkingen op romp en extremiteiten. Behandeling met lokale corticosteroïden had geen effect. Kort daarop kreeg ze een doof en tintelend gevoel in handen en voeten, en bemerkte ze krachtsverlies in de linkerarm. Er was geen sprake van moeheid, gewichtsverlies, of koorts. Patiënte had geen tropische reizen ondernomen, ook niet in het verre verleden. Bij de overige tractusanamnese werden geen bijzonderheden genoemd. Haar voorgeschiedenis vermeldde een diep veneuze trombose van het rechterbeen bij factor V Leiden, en een niertumor rechts waarvoor nefrectomie. Zij gebruikte levocetirizine en paracetamol als medicatie.

Dermatologisch onderzoek
Wij zagen verspreid over romp en benen erythematosquameuze patches. Verspreid over onderrug, flanken, buik en bovenbenen multipele folliculair gebonden 2-3 mm grote erythemateuze papeltjes. Over coeur, bovenarmen en rug een zestal nummulair grote atrofische maculae met teleangiëctasieën (figuur 1). Er was geen lymfadenopathie.

Aanvullende onderzoeken
Histologisch onderzoek van meerdere huidbiopten toonde een tweetal kenmerken (figuur 2 en 3). Allereerst werden er dermaal gelegen niet-necrotiserende epithelioïd granulomen waargenomen. In wisselende mate werden deze granulomen omgeven door lymfocytaire cellen, echter het merendeel van de granulomen was naakt. Daarnaast werden in drie biopten diep dermaal clusters van lambda-IgGmonotypische plasmacellen gezien.

Laboratoriumonderzoek toonde verhoogde ontstekingswaarden en verhoogde waarden van ACE, lysozym, calcium en 1,25 (OH)2 vitamine D en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Verder werd een minimaal verhoogde M-proteïne, getypeerd als IgG-lambda, in het serum aangetoond. Een ECG was niet afwijkend.

Op basis van de klinische presentatie en de histologie kon geen definitieve diagnose worden gesteld waarop besloten werd om patiënte op te nemen voor verdere analyse. Bij de klinische differentiële diagnose stonden een granulomateuze reactie (DD: sarcoïdose of een infectieus proces) dan wel plasmacelproliferatie (DD: POEMS-syndroom, ziekte van Kahler) centraal.

Consultatiespecialismen
Microbiologisch onderzoek
Kweekbiopten voor algemene kweek, Nocardia, schimmels en gisten waren negatief, evenals de huidbiopten voor PCR op (atypische) mycobacteriën, Tropheryma whippelii, Leishmaniasis, Borrelia en HHV-8. Serologie toonde geen aanwijzingen voor lues, hiv, CMV, EBV, Borrelia en HHV-8. De mantouxtest was negatief.

Hematologisch onderzoek
Beenmergdiagnostiek toonde geen aanwijzing voor een hematologische maligniteit. Het minimaal verhoogde M-proteïne in het perifere bloed werd klinisch niet significant geacht.

Neurologisch onderzoek
Een EMG toonde distale asymmetrische axonale polyneuropathie zonder demyelinisatie in linkerarm en benen, passend bij sarcoïdose.

Oogonderzoek
Bij gezichtsveldonderzoek werd een milde uveïtis van het linkeroog gezien, passend bij sarcoïdose. Tevens papiloedeem in beide ogen, mogelijk in het kader van het POEMS-syndroom.

Longonderzoek
Longfunctieonderzoek en een X-thorax toonden geen afwijkingen. Op de PET-CT-scan werd mediastinale, axillaire, inguinale en para-aortale lymfadenopathie gezien, zonder overige bijzonderheden. Met endobronchiale echografie (EBUS) werd een mediastinale lymfklier gepuncteerd, hetgeen een reactief beeld toonde zonder aanwijzing voor maligniteit. Mediastinale lymfadenopathie kan passen bij sarcoïdose.

Differentiële diagnose
Op basis van klachtenpatroon en aanvullend onderzoek werden twee diagnoses overwogen: sarcoïdose en het POEMS-syndroom (tabel 1). Laatstgenoemde is een zeldzame ziekte bestaande uit twee hoofdcriteria: polyneuropathie (typisch demyeliniserend) en monoklonale plasmacelproliferatie (meestal lambda). Het is een acroniem voor polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-protein en skin abnormalities.1 De monoklonale lambda-plasmacelproliferatie die in verschillende huidbiopten werd gevonden, evenals de polyneuropathie, de verhoogde VEGF-waarde en het papiloedeem passen in het kader van POEMS. Echter de lokalisatie van de monoklonale plasmacelproliferatie in alleen de huid zonder beenmergbetrokkenheid is niet bekend bij het POEMS-syndroom en doorgaans is de polyneuropathie bij dit syndroom demyeliniserend en symmetrisch van aard. Granulomateuze huidafwijkingen zijn niet bij POEMS beschreven. Verder worden in de meeste gevallen sclerotische botlaesies gezien, hetgeen bij patiënte niet het geval was. We stelden de diagnose sarcoïdose op basis van het granulomateuze ontstekingsbeeld in de huid, de mediastinale lymfadenopathie, uveïtis, asymmetrische axonale polyneuropathie en het laboratoriumonderzoek. De monoklonale lambda-plasmacelproliferatie is niet eerder beschreven bij sarcoïdose. Of dit een reactieve proliferatie betreft op de sarcoïdose of hier los van staat, is niet bekend.

Diagnose
Sarcoïdose.

Beloop
Behandeling met prednison 1 dd 40 mg per os werd gestart, waarbij verbetering optrad van de klachten. De prednison werd afgebouwd en na acht maanden werd overgegaan op doxycycline 1 dd 100-200 mg gedurende vier maanden. De huidafwijkingen namen verder af waarop deze medicatie werd gestopt. Na drie maanden ontwikkelde ze gewrichtsklachten die door een reumatoloog elders werden geduid als uitingen van de sarcoïdose waarop behandeling met methotrexaat en Plaquenil werd gestart.

Bespreking

Sarcoïdose is een granulomateuze multisysteem ziekte, die zich veelal manifesteert in longen, lymfeklieren en ogen. In 20-35% van de gevallen is er sprake van huidbetrokkenheid. De oorzaak is niet bekend. Er lijken genetische en omgevingsfactoren een rol te spelen, waarbij gedacht wordt dat de granulomateuze ontsteking ontstaat door een versterkte immunologische respons op slecht afbreekbare antigenen.2 De prevalentie wordt geschat op zo’n 4 tot 64 per 100.000. Vrouwen zijn vaker aangedaan dan mannen. Sarcoïdose presenteert zich in 70% van de gevallen tussen het 25e en 45e levensjaar. In Europa en Japan wordt een tweede incidentiepiek gevonden bij vrouwen ouder dan 50 jaar.2,3 Het klinisch beeld is heterogeen en afhankelijk van de duur, lokalisatie en uitgebreidheid van de ziekte. Algemene klachten bij sarcoïdose zijn vermoeidheid, malaise, koorts en gewichtsverlies. In de huid kan het zich op vele manieren uiten. De huidlaesies kunnen worden geclassificeerd als specifiek en niet-specifiek, waarbij de specifieke laesies granulomateus zijn en de niet-specifieke reactief.3 Specifieke sarcoïdlaesies manifesteren zich als papels, plaques, maculopapuleus, subcutane nodi, hypo- en hyperpigmentatie, littekeninfiltratie en als lupus pernio. Lupus pernio is geassocieerd met een chronisch beloop en meer ernstige systeemziekte. Erythema nodosum, de meest bekende niet-specifieke laesie, komt in 25% van de sarcoïdosegevallen voor. Het ontstaat vaak aan het begin van de ziekte en is kenmerkend voor een zelflimiterend en gunstig beloop. Centraal in de diagnostiek staat histopathologisch onderzoek, waarbij epithelioïd granulomen worden gezien.2,3 Deze zijn vrijwel altijd niet-necrotiserend. De differentiële diagnose van granuloomvorming is uitgebreid en omvat onder andere infectieuze oorzaken, zeker wanneer er ook necrotiserende granulomen worden waargenomen. Daarnaast kan een granulomateuze reactie optreden bij een onderliggende maligniteit.5 Aanvullend onderzoek is afhankelijk van het klachtenpatroon, en bestaat in ieder geval uit laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, ACE, calcium, 1,25-dihydroxycalciferol, lever- en nierfunctie, urineonderzoek), een X-thorax, longfunctietesten, oogonderzoek en een mantouxtest.4,5 De behandeling hangt af van de orgaanbetrokkenheid. Cutane sarcoïdose kan in milde gevallen behandeld worden met lokale corticosteroïden. Bij uitgebreide ziekte is systemische therapie aangewezen. Voor de meeste patiënten zijn corticosteroïden de eerste keus, met een startdosering van 20-40 mg oraal per dag afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte. Alternatieve behandelopties zijn tetracycline, methotrexaat, hydroxychloroquine, azathioprine en biologicals.2 De prognose is wisselend. In meer dan 50% van de patiënten treedt remissie op binnen drie jaar, echter recidieven kunnen ook nog jaren na succesvolle behandeling optreden.6

Bij deze patiënt ontstonden in het kader van een sarcoïdose huidafwijkingen, neurologische klachten en gewrichtsklachten. Opmerkelijk was echter dat in meerdere huidbiopten tevens een monoclonale plasmacelproliferatie kon worden aangetoond met bijpassend IgG-lambda-M-proteïne in het perifere bloed. Hierop werd voor de differentiële diagnose ook gedacht aan een POEMS-syndroom. Deze laatste diagnose werd echter door het ontbreken van beenmergbetrokkenheid, sclerotische botlaesies en het type polyneuropathie verworpen.

Deze casus laat zien dat sarcoïdose een multisysteemziekte is met heterogene presentatie in de huid, waarbij samenwerking met verschillende specialismen van belang is om tot de juiste diagnose en behandeling te komen.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen

Literatuur

1. Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2014;89:214-23.
2. Valeyre D, et al. Sarcoidosis. Lancet 2014;383:1155-67.
3. Haimovic A, et al. Sarcoidosis: a comprehensive review and update for the dermatologist: part I. Cutaneous disease. J Am Acad Dermatol 2012;66:699.
4. Haimovic A, et al. Sarcoidosis: a comprehensive review and update for the dermatologist: part II. Extracutaneous disease. J Am Acad Dermatol 2012;66:719.
5. Judson MA. Extrapulmonary sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2007;28:83-101.
6. Wu J, et al. Sarcoidosis. Am Fam Physician 2004;70:312-22.

Correspondentieadres
Caroline Haenen
LUMC
Afdeling Dermatologie (B1-Q)
Postbus 9600
2300 RC Leiden
E-mail: c.c.p.haenen@lumc.nl