Behandelopties bij lentigo maligna

Artikel in PDF

Epidemiologie lentigo maligna

Lentigo maligna (LM) is het meest voorkomende melanoom in situ. Deze vaak grote, in het gelaat gelokaliseerde laesies zijn sterk gerelateerd aan cumulatieve UV blootstelling en worden vooral gezien bij oudere mensen. Ondanks de hoge prevalentie van het LM, zijn exacte epidemiologische data schaars omdat dit in-situmelanoom meestal niet opgenomen is in landelijke registers. In Nederland daarentegen is het LM, wanneer histopathologisch bevestigd, vanaf 1989 geregistreerd door de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). In de afgelopen 25 jaar (1989-2013) werd bij 10.545 Nederlanders een LM histopathologisch bevestigd en de incidentie steeg gedurende deze periode met gemiddeld 6,8% per jaar.1 Gedurende dezelfde periode werd bij 2.898 Nederlanders een lentigo maligna melanoom (LMM) histopathologisch vastgesteld en die incidentie steeg nog sterker met 12,4% per jaar.1

Progressie van lentigo maligna naar lentigo maligna melanoom

Het behandeldoel bij LM is het voorkómen van een LMM. Maar hoe groot is de kans op progressie van een LM naar een LMM? Ook hierover is de literatuur beperkt. De meest geciteerde Amerikaanse studie dateert uit 1987 en beschrijft dat het levenslange risico op progressie niet hoger is dan 5%.2 Uit de NKR-data blijkt ook dat het absolute risico op een LMM gedurende 25 jaar nadat iemand eerder een LM op een willekeurige lokalisatie heeft gehad met 2,0-2,6% laag is.1 De beperking van deze dataset is dat niet alle LM (histopathologisch) bevestigd worden, waardoor het risico op progressie mogelijk onderschat wordt. Anderzijds zijn er ook argumenten voor het tegendeel zoals dat sommige laesies misschien onterecht als een LM worden gediagnosticeerd, terwijl ze eigenlijk al een invasieve component bevatten3 of dat door de behandeling van het LM het risico op progressie verlaagd wordt. Als er uiteindelijk een LMM ontstaat, is de prognose niet anders dan van andere melanomen en gerelateerd aan kenmerken als breslowdikte en aanwezigheid van ulceratie.4

Behandelopties lentigo maligna

Conventionele excisie
De volgens de Richtlijn melanoom aanbevolen behandeling van LM is conventionele excisie.5 Een belangrijk voordeel van excisie van een LM is dat hierbij de gehele laesie beoordeeld kan worden, terwijl de initiële diagnose meestal gesteld wordt op (een) biopt(en). Het blijkt dat 8-29% van de vooraf met een biopt gediagnosticeerde LM bij excisie uiteindelijk toch een invasieve component bevat.3,6 De marge van 5 mm bij conventionele excisie van een LM is een punt van discussie. Omdat de klinisch zichtbare begrenzing vaak niet overeenkomt met de histopathologische begrenzing is er een grote kans op irradicaliteit bij deze standaardmarge. Een voorbeeld van het verschil tussen de klinische begrenzing en de histopathologische begrenzing is zichtbaar in figuur 1, waarin micrografisch gecontroleerde chirurgie van een LM is afgebeeld. Bij een marge van 5 à 6 mm wordt op basis van negen studies geschat dat de kans op radicaliteit tussen de 0%-86% ligt.7 Bij het verhogen van de marge naar 9 mm laat een studie zien dat de radicaliteit hiermee stijgt naar bijna 99%.7 Inmiddels wordt door sommigen gepleit de standaardmarge te verhogen naar 9 mm om zo de kans op positieve snijranden te verlagen.7 De kans op een recidief LM na conventionele excisie is rond de 6-20%.8

Micrografisch gecontroleerde chirurgie
Bij conventionele excisie wordt slechts 1-2% van de excisieranden beoordeeld. Hierbij bestaat het risico op vals-negatieve histopathologische uitkomsten omdat deze beoordeling vooral bij het grillig groeiende LM mogelijk onvoldoende representatief is. Micrografisch gecontroleerde excisie, ook wel gemodificeerde Breuninger, van het LM verlaagt de kans op irradicaliteit en recidieven ten opzichte van conventionele excisie (figuur 1). Bij deze techniek, zoals afgebeeld in figuur 2, wordt de circulaire rand apart ingebed in paraffine en zodanig aangesneden dat de gehele circulaire snijrand kan worden beoordeeld. Het centrale deel van het preparaat wordt dwars op het huidoppervlak gelamelleerd en na inbedding in paraffine beoordeeld op invasieve componenten. Het recidiefpercentage bij micrografisch gecontroleerde chirurgie is rond de 2-5%.8,9

Imiquimod (met ablatieve laser)
De stijgende incidentie van het LM, de piekincidentie bij oudere patiënten (op basis van de NKR-data mediane leeftijd 70 jaar) en de vaak grote, in het gelaat gelokaliseerde laesies maken dat de laatste jaren ook minder invasieve behandelingen worden overwogen. Een van de opties voor patiënten die geen chirurgische ingreep kunnen of willen ondergaan, is imiquimod crème al dan niet in combinatie met een ablatieve laserbehandeling. Na imiquimod monotherapie wordt in 78% een klinisch complete respons waargenomen.10 Data over het daadwerkelijke effect van imiquimod waren tot voor kort onbekend. Recent is echter een zeer waardevolle fase II-studie afgerond naar het effect van imiquimod behandeling vijf dagen per week gedurende twaalf weken. In deze studie werd zowel gekeken naar de klinische, met biopten aangevulde, complete respons als naar de uiteindelijke volledige histopathologisch respons na conventionele excisie van de gehele laesie.11 De histopathologisch complete respons was met 37% (10/27 patiënten) laag. Van de patiënten die klinisch een complete respons hadden (12/28), inclusief aanvullende biopten, werd bij de helft alsnog LM gevonden na volledige resectie.11 Deze beperkte curatie cijfers van imiquimod monotherapie maakt deze off-labelbehandeling niet geschikt als een curatieve behandeling het doel is. Om de kans op curatie te vergroten wordt sinds een aantal jaar in het Erasmus MC de behandeling met imiquimod gecombineerd met de CO2- of de Erbium Yag-laser. Behandeling met de CO2- of Erbium Yag-laser zorgt voor ablatie van de epidermis en de papillaire dermis van de klinisch zichtbare LM plus een marge van 2-3 cm. Aansluitend start de patiënt met imiquimod crème 5 dagen per week gedurende 6 weken op de erosieve huid (figuur 3). Tot nu toe zijn de data over de effectiviteit van deze combinatiebehandeling gebaseerd op een retrospectieve caseserie, waaruit blijkt dat van de 35 behandelde patiënten uiteindelijk 24% na 3 jaar een histopathologisch bevestigd recidief heeft. De recidieven bij deze behandeling komen met name voor op de neus, waarbij een mogelijke verklaring is dat de atypische melanocyten zich dieper in de pilosebacieuze units bevinden.12 Na deze combinatiebehandeling blijft zorgvuldige follow-up met laagdrempelig histopathologisch onderzoek noodzakelijk. Prospectief onderzoek zal uiteindelijk de plaatsbepaling van deze combinatiebehandeling voor LM moeten uitwijzen.

Overige behandelingen
Voor andere behandelingen zoals radiotherapie is de wetenschappelijke bewijsvoering zeer beperkt en ontbreekt langetermijnfollow-up.13 Voor lokale destructieve behandelingen zoals cryotherapie en curettage met elektrocoagulatie is er weinig bewijs. Deze behandelingen hebben verder als nadeel dat naast het ontbreken van histologische controle, er door de behandeling littekenweefsel kan ontstaan waardoor verdere follow-up inclusief dermatoscopische beoordeling bemoeilijkt wordt. Indien operatief ingrijpen niet mogelijk of wenselijk is, is een observationeel beleid met zorgvuldige follow-up voor LM goed verdedigbaar aangezien niet-invasieve behandelingen weinig effectief zijn of het bewijs voor hun effectiviteit ontbreekt.

Conclusie

Als meest voorkomend in-situmelanoom, vormt het LM vaak een therapeutische uitdaging door de hogere leeftijd van de patiënten en de vaak omvangrijke laesies in het hoofd-halsgebied. Indien besloten wordt tot een interventie biedt micrografisch gecontroleerde chirurgie de optimale techniek om radicaliteit te bereiken en waar nodig weefselsparend te zijn. Tot nu toe is er onvoldoende (bewijs voor de) effectiviteit van niet-invasieve behandelingen.

Literatuur

1. Greveling K, Wakkee M, Nijsten T, Bos RR van den, Hollestein LM. Epidemiology of Lentigo Maligna and Lentigo Maligna Melanoma in the Netherlands, 1989-2013. J Invest Dermatol 2016;136:1955-60.
2. Weinstock MA, Sober AJ. The risk of progression of lentigo maligna to lentigo maligna melanoma. Br J Dermatol 1987;116:303-10.
3. Megahed M, Schon M, Selimovic D, Schon MP. Reliability of diagnosis of melanoma in situ. Lancet 2002;359:1921-2.
4. Koh HK, Michalik E, Sober AJ, et al. Lentigo maligna melanoma has no better prognosis than other types of melanoma. J Clin Oncol 1984;2:994-1001.
5. Werkgroep NM. Landelijke richtlijn melanoom. http://www.oncoline.nl/melanoom2016.
6. Agarwal-Antal N, Bowen GM, Gerwels JW. Histologic evaluation of lentigo maligna with permanent sections: implications regarding current guidelines. J Am Acad Dermatol 2002;47:743-8.
7. Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for melanoma in situ. J Am Acad Dermatol 2012;66:438-44.
8. McLeod M, Choudhary S, Giannakakis G, Nouri K. Surgical treatments for lentigo maligna: a review. Dermatol 

11. Marsden JR, Fox R, Boota NM, et al. Effect of topical imiquimod as primary treatment for lentigo maligna – the LIMIT-1 study. Br J Dermatol 2016.
12. Greveling K, Vries K de, Doorn MB van, Prens EP. A twostage treatment of lentigo maligna using ablative laser therapy followed by imiquimod: excellent cosmesis, but frequent recurrences on the nose. Br J Dermatol 2016;174:1134-6.
13. Fogarty GB, Hong A, Scolyer RA, et al. Radiotherapy for lentigo maligna: a literature review and recommendations for treatment. Br J Dermatol 2014;170:52-8.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen

Correspondentieadres
Marlies Wakkee
Burgemeester s’Jacobplein 51
3015 CA Rotterdam
Tel: 0031 10 7040110
E-mail: m.wakkee@erasmusmc.nl