Een ‘kippenvel’ door bloedafwijkingen MGUS-geassocieerde lichen myxoedematosus

MGUS-geassocieerde lichen myxoedematosus

Artikel in PDF

De huid wordt wel de spiegel van de ziel genoemd, maar is soms ook een spiegel van interne pathologie. Een vroeg gestelde dermatologische diagnose kan leiden tot snellere opsporing van, soms nog asymptomatische, interne problematiek. Wij beschrijven een 42-jarige vrouw met gegeneraliseerde cutane mucine afzetting, type lichen myxoedematosus. Dit is een type stapelingsziekte die vaak in associatie met paraproteïnemie gezien wordt. In dit artikel bespreken we de karakteristieke clinicopathologische kenmerken van lichen myxoedematosus, de plaats binnen de classificatie van cutane mucinosen, de associatie met paraproteïnemie en de behandelopties van dit zeldzame ziektebeeld.

Ziektegeschiedenis

Anamnese
Een 41 jarige vrouw bezocht de polikliniek dermatologie met sinds twee jaar bestaande huidkleurige, licht jeukende, vaste, kleine papels. De huidafwijkingen waren begonnen op de romp en de bovenbenen en later uitgebreid over het gehele lichaam, met uitzondering van de scalp. De slijmvliezen waren niet aangedaan. Hiernaast was er sinds dezelfde tijd sprake van algehele malaise met slikklachten, recidiverende keelinfecties en vermoeidheid. De patiente had geen botpijnen of gewrichtsklachten. Zij werd in het verleden twee maanden behandeld met clobetasol (Dermovate®) crème, zonder effect.

Dermatologisch onderzoek
Gedissemineerd over het gehele lichaam, met uitzondering van de scalp: multipele, deels confluerende, huid-ivoorkleurige, 2-4 millimeter grote, platte papels. Er waren geen mucosale afwijkingen en er was geen perifere lymfadenopathie (figuur 1).

Aanvullend onderzoek
Laboratoriumonderzoek toonde niet-afwijkende algemene chemie (lever- en nierfunctie) en normale leukocytendifferentiatie. Bij eiwitspectrumanalyse werd een verhoogde aanwezigheid van monoclonale globulinen (M-proteïne/paraproteïnemie) gevonden. In de urine bevonden zich geen bencejoneseiwitten. Een laesionaal biopt van de bovenarm (figuur 2) toonde normaal uitrijpende, maar centraal opgebolde afgevlakte epidermis. Er was een vrij circumscript gebied met toename van mucine tussen de collagene vezels en geringe toename van fibroblasten, passend bij lichen myxoedematosus. Hematologische follow-up van de paraproteïnemie vond plaats via de afdeling Hematologie. In het beenmergbiopt werden geen aanwijzingen voor een monoclonale plasmacelpopulatie gevonden. Het celrijke beenmergaspiraat toonde een zeer klein percentage (1%) monoclonale plasmacellen. Uitgebreid radiologisch onderzoek van het skelet liet geen Kahlerse haarden zien (geen aanwijzingen voor multipel myeloom). De labafwijkingen werden geduid als een monoclonale gammopathy of unknown significance (MGUS).

Diagnose
Gegeneraliseerde lichen myxoedematosus (mucinosis papulosa) in combinatie met een aspecifieke toename van plasmacellen (MGUS).

Therapie en beloop
Patiënte kreeg uitgebreide uitleg over de ziekte, het beloop en de dikwijls teleurstellende behandelopties. Er werd gestart met acitretine (Neotigason®) 1dd 25 mg. Dit werd, na twee maanden, verhoogd naar 2dd 50 mg. Hoewel de papels er mogelijk iets door afplatten, was er na twee maanden nog geen spectaculaire verbetering van het huidbeeld zichtbaar. Enkele maanden later ontwikkelde zij papilloedeem van het linkeroog, waarbij, door de oogarts, oorzakelijk een bijwerking van de acitretine werd overwogen. Deze werd zekerheidshalve gestaakt en het papiloedeem werd behandeld met enkele maanden prednisolon (tot 40 mg/dag) later i.c.m. methotrexaat (15 mg/week). Mogelijk door deze behandeling werd de gammopathie aanzienlijk verlaagd en raakten de huidafwijkingen in complete remissie. Dit is tweeënhalf jaar na het staken van de medicatie nog steeds het geval, waardoor de dermatologische controle gestopt kon worden. De gammopathie wordt jaarlijks door de hematologie vervolgd op progediëring naar een multipel myeloom. De kans hierop is ca. 1%.

Beschouwing

Lichen myxoedematosus wordt gerekend tot de stapelingsziekte cutane mucinosen, waarbij er chronisch en soms progressief een abnormale ophoping van mucine in de huid ontstaat.1 Cutane mucinosen kunnen zich verschillend presenteren2 en de naamgeving van verschillende ziekten in dit spectrum is gebaseerd op een clinico-pathologische beschrijving (figuur 3).3 Mucine is een component van de dermale extracellulaire matrix, dat gevormd wordt door de fibroblasten. Het is een slijmachtige substantie die bestaat uit glycosaminoglycanen (polysachariden), vooral hyaluronzuur en in mindere mate chondroïtinesulfaat en dermatansulfaat. Deze zijn sterk hydrofiel en in staat grote hoeveelheden water (tot 1000 x hun eigen gewicht) te absorberen.1,3,4 Bij histopathologie is mucine voor een ervaren patholoog vaak goed zichtbaar op een HE-coupe, maar het kan aangekleurd worden met alcian blue of toluïdineblauw. Cutane mucinosen kunnen primair voorkomen, waarbij de mucinedepositie het belangrijkste histologisch kenmerk is met klinisch onderscheiden huidbeelden. Lichen myxoedematosus, is hier een voorbeeld van, net als pretibiaal myxoedeem (bij hyperthyreoïdie) en reticulair erythematose mucinose (REM). De etiologie is niet geheel duidelijk, mogelijk speelt aanwakkeren van glycosamineglycaansynthese door immuunglobulines en/of cytokines hierbij een rol.5 Bij de secundaire mucinose is de histologische mucinedepositie een epifenomeen. Zo is bij lupus erythematosus de mucinedepositie een additionele bevinding naast de grensvlakontsteking. Andere voorbeelden van secundaire mucinosen zijn granuloma annulare en dermatomyositis. De primaire mucinosen kunnen verder onderverdeeld worden in degeneratieve inflammatoire en neoplastische hamartomateuze mucinosen, waarbij de eerstgenoemde nog weer gesplitst kan worden in folliculair gebonden en dermale mucinose.4,5

Rongioletti et al. maken tevens een microscopische classificatie op basis van patroon (focaal-diffuus), niveau van mucinedepositie in de dermis (hooglaag) en additionele bevindingen.5 Bij de focale mucinosen is de mucine begrensd en gelokaliseerd, terwijl bij diffuse mucinosen, mucine slecht
begrensd interstitieel voorkomt. Bij patiënten met gegeneraliseerde lichen myxoedematosus wordt histopathologisch diffuse mucinestapeling hoogmiddermaal en als additionele bevindingen een toename van fibroblasten en collageendeposities gezien (figuur 2). In 2006 maakten Rongioletti et al. een clinico-pathologische subtypering van de lichen myxoedematosus (tabel 1). In deze indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een gelokaliseerde en gegeneraliseerde papulose soms sclerodermoide (scleromyxoedeem) vorm. Bij overlappende of atypische kenmerken wordt gesproken van de atypische vorm.4

Gegeneraliseerde lichen myxoedematosus wordt veelal in samenhang gezien met monoclonale gammopathie. Bij een patiënt met een cutane mucinose dient vervolgonderzoek naar gammopathie ingezet te worden door eiwitspectrum (M-proteïnen) en urineonderzoek op monoclonale vrije lichte ketens (bence-joneseiwitten). Bij aangetoonde paraproteïnemie, wordt geadviseerd een hematoloog te consulteren voor nader onderzoek naar hematologische maligniteiten.6 Hoewel de associatie met paraproteïnemie evident is, bestaat nog onduidelijkheid over de relatie. Bloedspiegels van paraproteïnemie correleren niet met de uitgebreidheid of ziekteactiviteit en van paraproteïne vrijgemaakt serum bleek in vitro nog steeds tot fibroblastenproliferatie te leiden.4 In onze casus is de mogelijk door prednisolon/methotrexaat geïnduceerde daling van de paraproteinemie echter wel geassocieerd met regressie van de huidafwijkingen. Indien er samenhang is met een erythemateuze, sclerotische, geïndureerde (olifant-achtige) huid, spreekt men van scleromyxoedeem. Deze vorm kan leiden tot acrale sclerose, een verdikt, expressieloos gezicht en beperkingen in mobiliteit en gaat soms gepaard met systemische (zelfs letale) betrokkenheid.7

Bij de patiënt uit beschreven casus is er gegeneraliseerde aanwezigheid van lichenoïde papels, histopathologisch diffuse mucinedeposities en een monoclonale gammopathie (MGUS), zonder sclerodermoïd. Volgens de huidige indeling van Rongioletti zou patiënte dan geclassificeerd worden als gegeneraliseerde lichen myxoedematosus (mucinosis papulosa).3,4 Behandelingen van dit ziektebeeld hebben vaak een teleurstellend effect. Chemotherapeutische interventies gericht op de plasmaceldyscrasie (onder andere melfalan), kunnen bij langdurig gebruik het huidbeeld verbeteren, maar kunnen zelf tot hematologische maligniteiten en sepsis leiden.4 Er zijn enkele anekdotische aanwijzingen van een positief en langdurig effect van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG).2,8-10 Onze patiënt reageerde goed op de combinatie van langdurig prednisolon en methotrexaat die zij kreeg voor haar comorbide papiloedeem. Hoewel er behoefte is aan gerandomiseerde klinische trials voor een passende behandeling, is dit moeilijk uitvoerbaar gezien het zeldzame voorkomen van deze ziekte.

Literatuur

1. Hoekzema R, Canninga-van Dijk MR. Stapelingsziekten en de huid. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 2009;19:71-3.
2. Conde Fernandes I, Sanches M, Velho G, Lobo I, Alves R, Selores M. Scleromyxedema vs scleredema: a diagnostic challenge. Eur J Dermatol 2011;21:822-3.
3. Rongioletti F, Rebora A. Updated classification of papular mucinosis, lichen myxedematosus, and scleromyxedema. J Am Acad Dermatol 2001;44:273-81.
4. Rongioletti F. Lichen myxedematosus (papular mucinosis): new concepts and perspectives for an old disease. Semin Cutan Med Surg 2006;25:100-4.
5. Rongioletti F, Rebora A. Cutaneous mucinoses: microscopic criteria for diagnosis. Am J Dermatopathol 2001;23:257-67.
6. Dinkelaaren RB,Holdrinet RSG. Beleid bij paraproteïnemie. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2223-6.
7. Moigne M Le, Mazereeuw-Hautier J, Bonnetblanc JM, Astudillo L, D’Incan M, Bessis D, et al. Clinical characteristics, outcome of scleromyxoedema: a retrospective multicentre study. Ann Dermatol Venereol 2010;137:782-8.
8. 8. Roque Diamantino F de E, Lopes Joao AM, Clemente Fidalgo AI, Taveira Lobo M de L. Treatment of scleromyxedema with intravenous immunoglobulin. Eur J Dermatol 2010;20:861-2.
9. Sroa N, Campbell S, Bechtel M. Intravenous immunoglobulin therapy for scleromyxedema: a case report and review of literature. J Drugs Dermatol 2010;9:263-5. 

10. Manousaridis I, Loeser C, Goerdt S, Hassel JC. Managing scleromyxedema with intravenous immunoglobulin: acute worsening of scleromyxedema with biclonal gammopathy. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2010;19:15-9.

Correspondentieadres
Rudolf K. Horlings
Universitair Medisch Centrum Groningen
Afdeling Dermatologie
Hanzeplein 1
9700 RB Groningen
Telefoon: 050-3612520
E-mail: r.k.horlings@umcg.nl