Wat is de beste cryotherapietechniek voor de behandeling van actinische keratose en de ziekte van Bowen?

Artikel in PDF

Achtergrond

Actinische keratose (AK) en de ziekte van Bowen zijn veel voorkomende premaligne huidlaesies met kans op progressie naar het invasieve plaveiselcelcarcinoom (PCC). Incidentiecijfers van deze laesies zijn onbekend omdat ze niet worden bijgehouden in kankerregistraties, maar beide lijken exponentieel toe te nemen.1 Blootstelling aan ultraviolet licht is een risicofactor voor het ontstaan van AK en de ziekte van Bowen. Deze laesies ontstaan met name op het gezicht, de scalp en de nek.2-4 Er zijn een aantal redenen om premaligne huidlaesies te behandelen zoals klachten en cosmetiek, maar het meest belangrijk is het risico op het ontwikkelen van een invasief carcinoom. Dit gebeurt in 3-5% bij de ziekte van Bowen.3 Cryotherapie wordt al sinds de tweede helft van de negentiende eeuw gebruikt om (premaligne) laesies zoals AK, superficieel en nodulair basaalcelcarcinoom en ziekte van Bowen te behandelen.5 De effectiviteit wordt toegeschreven aan de celschade die ontstaat door zowel het vriezen als het ontdooien.6 Cryotherapie heeft een aantal gunstige kenmerken: het is gemakkelijk in gebruik, goedkoop en heeft goede cosmetische resultaten. Cryotherapie wordt wereldwijd gebruikt voor de behandeling van AK of de ziekte van Bowen. Meerdere reviews en richtlijnen ondersteunen het gebruik van cryotherapie voor AK en de ziekte van Bowen, maar de behandeltechniek (zoals het aantal vries-dooicycli, vriestijd, interval van behandeling en applicatietechniek) is niet gestandaardiseerd.3, 4

Casus

We zagen een 75-jarige vrouw in onze polikliniek met een hardnekkige erythematosquameuze plaque op haar schouder. Histopathologisch onderzoek van het huidbiopt bevestigde onze klinische diagnose de ziekte van Bowen. De therapeutische opties 5-fluorouracil (5-FU) crème, fotodynamische therapie, cryotherapie en chirurgie werden met patiënte besproken. De patiënte gaf de voorkeur aan cryotherapie, die werd uitgevoerd in twee vries-dooicycli met een vriestijd van tien seconden. Naderhand werd aan verschillende dermatologen in onze kliniek gevraagd naar hun cryotherapietechniek. Zij bleken verscheidene technieken te gebruiken.

Vraag

Hoe lang moeten laesies bevroren worden bij patiënten met AK en/of PCC in situ (de ziekte van Bowen) en hoeveel vries-dooicycli moeten worden toegepast om de beste respons te verkrijgen?

Wat zijn de aanbevelingen uit de leerboeken, richtlijnen en systematische reviews?

Actinische keratose
In het leerboek Dermatology beschrijven de auteurs dat een vriestijd van 5-7 seconden met een openspraytechniek de AK elimineert.7 De vriestijd kan aangepast worden afhankelijk van de dikte van de laesie en de hoeveelheid vloeibare stikstof die uit de spraytip komt. Selectie van het mondstuk hangt af van de benodigde vriestijd. De auteurs vinden een enkele vries-dooicyclus voldoende om premaligne laesies te behandelen. In de Nederlandse richtlijn uit 2010 wordt beschreven dat er een gebrek is aan gecontroleerde trials en dat er geen standaardisering bestaat voor frequentie, duur, intensiteit en temperatuur van het bevroren weefsel (Richtlijn Actinische dermatose, versie 15-10- 2010, www.nvdv.nl). De effectiviteit van cryotherapie hangt af van de ervaring van de arts en contacttijd van de probe. De richtlijn adviseert voor het behandelen van AK het gebruik van een cryostat en een vriestijd van 10 tot 45 seconden, afhankelijk van de grootte van de laesie en de infiltratie. In de cochranereview wordt kort de techniek van cryotherapie genoemd, namelijk dat vloeibaar stikstof gebruikt wordt om de epidermis te bevriezen en te vernietigen, waarbij het effect toeneemt bij langere vriestijd.8 De auteurs verwijzen naar een prospectief artikel dat verderop beschreven zal worden.9

Ziekte van Bowen
In het leerboek Dermatology word beschreven dat een kleine carcinoma in-situlaesie behandeld kan worden met een enkele vries-dooicyclus en vriestijd van ongeveer 20 seconden.7 In de Britse richtlijn uit 2014 wordt een adequate cryotherapiebehandeling als volgt beschreven: een enkele vries-dooicyclus van 30 seconden, twee vriesdooicycli van 20 seconden met een dooitijd, of 3 enkele behandelingen van 20 seconden met een interval van enkele weken.3 Verder wordt vermeld dat cryotherapie redelijk effectief is bij langere vriestijden (recidiefkans < 10% na 12 maanden). De Nederlandse richtlijn uit 2010 noemt cryotherapie als behandeloptie, maar er wordt geen beschrijving gegeven van de techniek (Richtlijn Plaveiselcelcarcinoom van de huid, versie 01-12-2010, www.nvdv.nl). De cochranereview vermeldt dat bij cryotherapie weefsel bevroren wordt tot -196° C door middel van vloeibare stikstof.10 De auteurs concluderen dat er zeer weinig kwalitatief goed onderzoek is verricht naar de behandeling van de ziekte van Bowen. Zij noemen het effect van cryotherapie afhankelijk van de ervaring van de clinicus en concluderen dat er verschillen bestaan tussen praktijken.

Literatuur search

In Pubmed werd gezocht naar gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs), cohortstudies, case series en case reports (Pubmed) over cryotherapietechnieken. Voor AK werd de volgende zoekstrategie gebruikt: (“Cryotherapy”[Mesh] OR cryotherap*[Title/ Abstract] OR cryosurg*[Title/Abstract] OR cryoablat*[Title/Abstract] OR liquid nitrogen[Title/ Abstract]) AND (“actinic keratoses”[Title/ Abstract] OR “actinic keratosis”[Title/Abstract] OR “keratosis senilis”[Title/Abstract] OR keratosis, actinic[MeSH Terms]). Voor de ziekte van Bowen werd gezocht op (“Cryotherapy”[Mesh] OR cryotherap*[Title/Abstract] OR cryosurg*[Title/Abstract] OR cryoablat*[Title/Abstract] OR liquid nitrogen[Title/Abstract]) AND (“squamous cell carcinoma in situ”[tiab] OR “bowen’s disease”[MeSH Terms] OR “bowen’s disease”[Title/Abstract] OR “bowen’s carcinoma”[Title/Abstract] OR “bowen’s carcinomas”[Title/Abstract]).

We vonden 151 artikelen over AK en 84 artikelen over de ziekte van Bowen, waarvan slechts één cohortstudie met informatie over patiënten met AK relevant was voor onze klinische vraag. Om een compleet overzicht te krijgen hebben wij ook RCTs geïncludeerd waarin cryotherapie werd vergeleken met andere behandelingen.

Resultaten

Actinische keratose
Er werden geen RCTs gevonden die verschillende cryotherapietechnieken voor de behandeling van AK vergeleken. Wel vonden we één cohortstudie gevonden waarin verschillende cryotherapietechnieken werden vergeleken. In een klinische, prospectieve multicenter trial, uitgevoerd als onderdeel van
een studie waarin het effect van fotodynamische therapie onderzocht werd, evalueerden Thai et al. het effect van cryotherapie als een behandeling voor AK in de perifere dermatologische praktijk.9 Geselecteerde laesies werden behandeld met een enkele vries-dooicyclus met vloeibare stikstof die aangebracht werd middels een spray-apparaat. Elk centrum gebruikte een vriestijd naar keuze. De grootte van het mondstuk en de spraytechniek varieerde zodat een uniforme bevriezing van de laesie met een 1-2 mm marge van bevroren weefsel bereikt kon worden. De vriestijd werd gemeten vanaf de vorming van een ijsbal tot de start van het dooien. Na 3 maanden werden behandelde laesies beoordeeld als complete of niet-complete respons. De gemiddelde behandelduur was 13 seconden (95% CI = 12-14 seconden) met een range van 2-90 seconden. Grotere laesies hadden langere vriestijd: laesies met een diameter van 5-10 mm (n = 319) werden 12 seconden bevroren (range 2-90 seconden), 11-20 mm laesies (n = 84) hadden een vriestijd van 16 seconden (2-90 seconden) en laesies groter dan 20 mm (n = 18) 26 seconden (2-60 seconden). 3 maanden na behandeling was er een complete klaring van 67% van de 421 AK, slechts 57% van de patiënten had een complete remissie van alle behandelde laesies. Gemiddeld waren 1/3 van alle behandelde laesies in elke patiënt nog steeds aanwezig bij een follow-upduur van 3 maanden. Kortere vriestijden waren geassocieerd met een slechtere respons ratio. Een vriestijd van minder dan 5 seconden gaf een complete remissie van 39% waarbij een vriestijd van meer dan 5 seconden een complete remissie gaf bij tenminste 69% van de laesies. Vriestijden langer dan 20 seconden resulteerden in 85% complete remissie. De auteurs vonden een proportionele toename in totale genezing bij verlenging van de vriestijd; een voldoende response werd bereikt na 10 seconden, met een piek in de respons bij 20 seconden.

Ziekte van Bowen
En zijn geen RCTs, cohortstudies, case series of case reports gevonden die de verschillende cryotherapietechnieken vergeleken voor de behandeling van
de ziekte van Bowen.

Cryotherapietechnieken beschreven in RCTS

Actinische keratosis
We vonden 14 RCTs waarbij cryotherapie vergeleken werd met een andere therapie (tabel 1).11-24 Samenvattend werden de trials verricht bij volwassenen met een huidtype I-IV volgens Fitzpatrick. Alleen niet-gepigmenteerde laesies werden geïncludeerd; hyperkeratotische laesies werden of voorafgaand aan de cryotherapie voorbehandeld of geëxcludeerd. In de meeste studies werd de spraytechniek gebruikt met 1 of 2 vries-dooicycli, soms herhaald in het geval van onvoldoende respons na een vooraf gespecificeerd interval. De vriestijd varieerde van 1-2 seconden tot 20-45 seconden, met een vriesrand van 1-2 mm buiten de laesie. Uitkomstmaten en follow-upduur – meestal niet langer dan 3-12 maanden – liepen sterk uiteen. Complete remissie na 3 maanden varieerde van 49-79%. Zoals verwacht was de complete remissie in de studie die 1-2 seconden vriestijd gebruikte opvallend laag (7,7% na 6 maanden), wat veel slechter is dan de resultaten van studies met langere vriestijd.12

De ziekte van Bowen
We vonden 2 RCTs, beide uitgevoerd door dezelfde onderzoeksgroep (tabel 2).25, 26 In deze studies werd een enkele vries-dooicyclus gebruikt van 20 seconden na vorming van een ijsbal, met een marge van ten minste 2 mm. Deze studies toonden complete remissie van 50% na 2 maanden25 en van 86% na 2 maanden.26

Commentaar

Er is een opvallend gebrek aan studies naar het effect van verschillende cryotherapietechnieken op de klinische uitkomst bij patiënten met AK en de ziekte van Bowen. De keuze voor bepaalde cryotherapietechnieken is niet gebaseerd op systematisch onderzoek met klinische eindpunten, maar wordt
vooral bepaald door de ervaring van de behandelaar. Dit zou het verschil in aanbevelingen door de verschillende richtlijnen kunnen verklaren. In de enige prospectieve studie wordt een toename van compleet herstel bij langere vriestijden beschreven, met een maximale effectiviteit na 20 seconden.9 Helaas heeft deze studie enkele grote beperkingen. Zoals ook door de auteurs erkend wordt, kunnen de verschillende technieken in elk centrum bijdragen aan de variabiliteit in de resultaten. Factoren zoals het cryotherapie-instrument, de grootte van het opzetstuk, de toedieningswijze, en de klinische ervaring hebben zeer waarschijnlijk effect op de uitkomst. Een andere potentiële bron van bias is dat de studie verricht werd als onderdeel van een klinische trial waarin cryotherapie vergeleken werd met fotodynamische therapie, en dat daardoor de cryotherapie techniek retrospectief werd geëvalueerd zonder voorafgaande powerberekening of beschrijving van de statistische methode. Als we ons richten op de data verkregen uit de RCTs zien we dat cryotherapie een acceptabele effectiviteit heeft voor AK (49-79% complete remissie na 3 maanden) en de ziekte van Bowen (86% complete remissie na 3 maanden). Het gebrek aan standaardisering van de cryotherapietechniek en RCT-protocollen doet bovendien de vraag rijzen of cryotherapie als gouden standaardbehandeling wel betrouwbaar is in de vergelijking met andere therapieën, en of de validiteit van deze studies niet beperkt is.

Aanbevelingen voor de praktijk

Het gebrek aan goede studies over verschillende cryotherapietechnieken maken het moeilijk duidelijke aanbevelingen te doen. Hiervoor zijn prospectieve, het liefst gerandomiseerde trials met klinische uitkomstmaten nodig die verschillende cryotherapietechnieken vergelijken. Over het algemeen worden 1 à 2 vries-dooicycli van 10 tot 20 seconden geadviseerd voor de behandeling van AK en de ziekte van Bowen, afhankelijk van de grootte en de infiltratie, met een acceptabel resultaat. De karakteristieken van de laesie, alsmede de ervaring van de clinicus bepalen vooralsnog de keuze voor de cryotherapietechniek. Een praktisch overzicht van vriesduur en aantal vries-dooicycli is recent beschreven in de JEADV.27

Literatuur

1. Lomas A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol 2012;166:1069-80.
2. Kennedy C, Bajdik CD, Willemze R, De Gruijl FR, Bouwes Bavinck JN. The influence of painful sunburns and lifetime sun exposure on the risk of actinic keratoses, seborrheic warts, melanocytic nevi, atypical nevi, and skin cancer. J Invest Dermatol 2003;120:1087-93.
3. Morton CA, Birnie AJ, Eedy DJ. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of squamous cell carcinoma in situ (Bowen’s disease) 2014. Br J Dermatol 2014;170:245-60.
4. de Berker D, McGregor JM, Hughes BR. Guidelines for the management of actinic keratoses. Br J Dermatol 2007;156:222-30.
5. Arnott J. On the Treatment of Cancers by the Regulated Application of an Anaesthetic Temperature. Churchill Livingstone, London, 1851.
6. August PJ. Cryotherapy of nonmelanoma skin cancer. Clin Dermatol 1995;13:589-92.
7. Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. Dermatology: 2-Volume Set. 2012.
8. Gupta AK, Paquet M, Villanueva E, Brintnell W. Interventions for actinic keratoses. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004415.

9. Thai KE, Fergin P, Freeman M, Vinciullo C, Francis D, Spelman L, et al. A prospective study of the use of cryosurgery for the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol 2004;43:687-92.
10. Bath-Hextall FJ, Matin RN, Wilkinson D, Leonardi-Bee J. Interventions for cutaneous Bowen’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD007281.
11. Szeimies RM, Karrer S, Radakovic-Fijan S, Tanew A, Calzavara-Pinton PG, Zane C, et al. Photodynamic therapy using topical methyl 5-aminolevulinate compared with cryotherapy for actinic keratosis: A prospective, randomized study. J Am Acad Dermatol 2002;47:258-62.
12. Jorizzo J, Weiss J, Furst K, VandePol C, Levy SF. Effect of a 1-week treatment with 0.5% topical fluorouracil on occurrence of actinic keratosis after cryosurgery: a randomized, vehiclecontrolled clinical trial. Arch Dermatol 2004;140:813-6.
13. Morton C, Campbell S, Gupta G, Keohane S, Lear J, Zaki I, et al. Intraindividual, right-left comparison of topical methyl aminolaevulinate-photodynamic therapy and cryotherapy in subjects with actinic keratoses: a multicentre, randomized controlled study. Br J Dermatol 2006;155:1029-36.
14. Tan JK, Thomas DR, Poulin Y, Maddin F, Tang J. Efficacy of imiquimod as an adjunct to cryotherapy for actinic keratoses. J Cutan Med Surg 2007;11:195-201.
15. Krawtchenko N, Roewert-Huber J, Ulrich M, Mann I, Sterry W, Stockfleth E. A randomised study of topical 5% imiquimod vs. topical 5-fluorouracil vs. cryosurgery in immunocompetent patients with actinic keratoses: a comparison of clinical and histological outcomes including 1-year follow-up. Br J Dermatol 2007;157 Suppl 2:34-40.

De complete literatuurlijst is, vanaf drie weken na publicatie in dit tijdschrift, te vinden op www.huidarts.info.

 

 

Correspondentieadres
Dr. Berit Velstra
E-mail: b.velstra@umcutrecht.nl