Het genitale ulcus

Artikel in PDF

Seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA) die met ulcera gepaard gaan, komen veelvuldig voor in Nederland en België, en de incidentie wisselt sterk in de tijd. Zo is er op dit moment een syfilisepidemie gaande onder mannen die seks hebben met mannen (MSM, i.e. homo- en biseksuele mannen). Tot het midden van de jaren negentig van de vorige eeuw daarentegen, kwam syfilis nauwelijks nog voor.1 Chancroïd is de laatste decennia niet meer gerapporteerd nadat in de zeventiger jaren van de vorige eeuw uitbraken in de Randstad zijn beschreven.2 Verder zijn er aanwijzingen, dat in de westerse wereld het aantal anogenitale herpesinfecties veroorzaakt door herpes-simplexvirus type 1 de laatste decennia toeneemt.3 Soa’s in het algemeen en ulceratieve soa’s in het bijzonder hebben, vanwege de hogere kans op hivtransmissie, een grote impact op de morbiditeit en mortaliteit wereldwijd.4,5 Ook kan een acute hivinfectie gepaard gaan met genitale ulcera (figuur 1).

Dit maakt de kans op transmissie extra groot vanwege de zeer hoge virale load in dit stadium in combinatie met de verbroken huidbarrière.6 In een recente studie uitgevoerd in een Parijse soa-polikliniek bleek 27% van de patiënten met een genitaal ulcus HIV seropositief.7 Bij de soa-polikliniek van de GGD Amsterdam werd in 2009 bij 223 bezoekers de diagnose vroege syfilis gesteld. In 203 van de gevallen ging het om MSM en in 53% van de gevallen was er sprake van een hiv-co-infectie.8 In veel gevallen is er bij een ulcus aan de externe genitalia sprake van inguinale lymfadenitis. Als het ulcus zich echter intravaginaal of in de anale regio bevindt kan inguinale lymfadenopathie afwezig zijn omdat de drainerende klieren van deze regionen merendeels in het kleine bekken liggen en niet door middel van uitwendig lichamelijk onderzoek kunnen worden opgemerkt. Het onderwerp genitale ulcera is te veelomvattend om in zijn geheel te bespreken en dit stuk heeft geenszins de pretentie uitputtend te zijn.

Oorzaken van het genitaal ulcus

Er zijn geen recente Nederlandse data voorhanden over de oorzaken en frequentie van genitale ulcera. In een prospectieve Parijse studie naar de etiologie van genitale ulcera onder 278 bezoekers, uitgevoerd bij een soa-polikliniek van een universiteitsziekenhuis, werden de volgende diagnosen gesteld: bij 35% van de bezoekers werd primaire syfilis als oorzaak vastgesteld, bij 27% genitale herpes, bij 3% chancroïd, bij 1% lymfogranuloma venereum (LGV), bij 5% niet nader omschreven andere infecties en bij 32% werd geen infectieuze oorzaak gevonden.7 In een Indiase studie onder 277 bezoekers van twee soa-poliklinieken die zich presenteerden met een genitaal ulcus werd een vergelijkbaar percentage genitale herpes (26%) en ulcera zonder infectieuze oorzaak (34%) gevonden.9 Hier werd echter bij 23% chancroïd en in 10% primaire syfilis vastgesteld. Daarnaast was bij 7% van de personen met een genitaal ulcus sprake van meerdere verwekkers tegelijkertijd (in 5% ging het hierbij om genitale herpes plus chancroïd of syfilis). In een eerdere studie uitgevoerd in New York werd in 23% van de onderzochte genitale ulcera meer dan 1 verwekker aangetoond.9 Op basis van deze bevindingen is het advies bij de presentatie van een genitaal ulcus, meerdere diagnosen op basis van de lokale epidemiologie in overweging te nemen en uit te sluiten. Omdat er in een derde van de gevallen geen soa wordt gevonden, is daarnaast een goede kennis van de niet-infectieuze oorzaken van genitale ulcera een vereiste.

Syfilis en herpes genitalis

Op basis van epidemiologische gegevens wordt het in Nederland en België van belang geacht syfilis en herpes genitalis uit te sluiten bij elke patiënt met een genitaal ulcus. Relevante vragen die genitale herpes aannemelijker kunnen maken zijn of er eerdere episoden van ulcera hebben plaatsgevonden en of er sprake is van prodromale verschijnselen (jeuk, tinteling, branderige sensaties op dezelfde locatie en voorafgaand aan het ontstaan van de ulcera). Verder dient naast de medische voorgeschiedenis, de seksuele voorkeur, het risicogedrag en eerdere klachten passend bij een soa te worden uitgevraagd. Een reisanamnese van de afgelopen drie maanden is noodzakelijk indien er een vermoeden bestaat op een import-soa. Als er bij lichamelijk onderzoek intacte blaasjes worden gevonden of als er sprake is van een verhaal van blaasjes dient als eerste te worden gedacht aan genitale herpes (figuur 2). Echter ook in die gevallen is diagnostiek naar syfilis geïndiceerd vanwege de mogelijkheid van een bijkomende T. palliduminfectie. Bij MSM met genitale ulcera en/of de aanwezigheid van inguinale bubo’s dient ook aan LGV te worden gedacht (figuur 3). Goede diagnostiek staat of valt met een schoon ulcus. Van belang is dat de wond vrij is van necrotisch materiaal en bloedresten omdat deze het donkerveldonderzoek waardeloos maken en bij Nucleic Acid Amplifcation Tests (NAAT)-onderzoek inhibitie veroorzaken. Ulcera kan men schoonmaken met droge gazen of gazen gedrenkt in fysiologische zoutoplossing. Donkerveldmicroscopie stelt de behandelaar in staat om via directe diagnostiek syfilis aan te tonen. Hiermee kan bij een positieve bevinding de patiënt al tijdens het eerste consult worden behandeld. Vanuit het oogpunt van de publieke gezondheid is donkerveldmicroscopie daarmee een welkom diagnosticum omdat hiermee de verdere transmissie op de kortst mogelijke termijn is te voorkomen. Het giemsapreparaat (tzancktest) voor de sneldiagnostiek van genitale herpes is obsoleet vanwege de lage sensitiviteit.10 Een optie voor directe HSVdetectie is het aantonen van virus met behulp van fluorescentie gelabelde antistoffen (immunofluorescentie) op ulcusbodemuitstrijkjes of een Enzym Immuno Assays (EIA). Deze directe diagnostiek is niet HSV-type specifiek en vanwege de matige sensitiviteit is confirmatie met behulp van NAAT noodzakelijk. In de laatste jaren is er grote vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van NAAT voor een aantal infectieuze verwekkers die genitale ulcera kunnen veroorzaken zoals; herpes simplex virus -1 en -2, T. pallidum, H. ducreyi en C. trachomatis genovar LGV.11-13 NAAT kan voor elk agens apart worden uitgevoerd maar ook efficiënter als multiplex assay.14 Al deze NAAT-assays zijn beschikbaar voor routinediagnostiek. Vooralsnog vinden deze bepalingen alleen plaats bij gespecialiseerde laboratoria zoals het streeklaboratorium van de GGD Amsterdam. De techniek is echter openbaar en op elk laboratorium met de mogelijkheid tot moleculaire diagnostiek toepasbaar. Bij elk genitaal ulcus dient syfilis te worden uitgesloten met behulp van serologische diagnostiek, ook indien NAAT op T. pallidum plaatsvindt (figuur 4). Standaard vindt eerst screenend onderzoek op treponemale antistoffen (TPPA, FTA of EIA) plaats. Bij een positieve bevinding wordt de uitslag geconfirmeerd met een non-treponemale antistoftest (RPR of VDRL). Indien de eerste serologische bepaling negatief is, wordt de test na drie tot twaalf weken herhaald, gerekend vanaf het moment van ontstaan van het ulcus, vanwege een mogelijke late seroconversie. Elk genitaal ulcus met de verdenking van een soa rechtvaardigt een hiv-test. Vanwege de mogelijke window fase en een verlate seroconversie geldt ook hier het advies bij een eerste negatieve uitslag de hiv-test te herhalen na twaalf weken, gerekend vanaf het moment van ontstaan van het ulcus.

Andere seksueel overdraagbare oorzaken

Indien de patiënt seksueel contact in een endemisch gebied heeft gehad dient rekening te worden gehouden met import-soa zoals chancroïd en granuloma inguinale. Chancroïd wordt veroorzaakt door de bacterie H. ducreyi. 15 Zuidoost Azië en Afrika zijn de belangrijkste endemische gebieden. De incidentie van chancroïd neemt af. Binnen twee weken na besmetting ontwikkelen zich een of meerdere genitale ulcera die gekenmerkt worden door rafelige en soms ondermijnde randen. De diagnose is waarschijnlijk bij pijnlijke genitale ulcera en gevoelige suppuratieve inguinale lymfadenopathie. Diagnostiek vindt bij voorkeur plaats door middel van NAAT. Er zijn diverse in house ontwikkelde moleculaire testen voor het aantonen van H. ducreyi voorhanden. Voor de behandeling komen diverse antibiotica in aanmerking waaronder azitromycine, ceftriaxon en ciprofloxacine. Bij een vermoeden op chancroïd is verwijzing naar een soa ter zake deskundige dermatoloog gewenst. Granuloma inguinale (ook bekend als donovanosis en granuloma venereum) is de andere import-soa, veroorzaakt door Klebsiella granulomatis. 16 De aandoening is endemisch in tropische landen zoals India, Papoea Nieuw Guinea, de Caraïben, centraal Australië en Zuid-Afrika. Echter in al deze gebieden is sprake van een sterke afname in de incidentie en granuloma inguinale kan wereldwijd nu als een zeldzame aandoening worden gezien. Het wordt gekenmerkt door pijnlijke, langzaam progressieve ulceratieve laesies op de genitalia of het perineum, veelal zonder regionale lymfadenopathie. De incubatieperiode is ongeveer vijftig dagen. Ook subcutane granulomen kunnen optreden. Voor diagnostiek wordt meestal gebruikgemaakt van ulcusuitstrijken of weefselbiopten waarin lichtmicroscopisch donovanlichaampjes zijn aan te tonen als donkergekleurde gramnegatieve inclusies van mononucleaire cellen. Kweekmethoden zijn niet routinematig beschikbaar. Er zijn in houseNAAT ontwikkeld (Mackay, 2006).17 Deze zijn echter, voor zover bekend, niet beschikbaar binnen Nederland of België. Voor behandeling komen diverse antibiotica in aanmerking waaronder azitromycine, co-trimoxazol en doxycycline.

Niet-seksuele overdraagbare oorzaken

Naast alle infectieuze en seksueel overdraagbare oorzaken voor genitale ulcera is er een scala aan niet-soa-gerelateerde huidziekten die gepaard gaan met ulcera in het anogenitale gebied zoals: aftose, erosieve balanitis, furunculosen, herpes zoster, carcinoom, fixed drug eruption, morbus Behçet, chronisch inflammatoire darmziekten, erythema exsudativum multiforme, stevens-johnsonsyndroom, tuberculose en amoebe ulceraties.

Aanvullend klinisch beleid bij genitale ulcera en inguinale lymfadenitis

Bij de aanwezigheid van fluctuerende bubo’s kan de inhoud in een injectiespuit worden geaspireerd via een dikke holle naald. Het verkregen purulente monster kan worden gebruikt voor direct lichtmicroscopische diagnostiek, kweek of NAAT. De sensitiviteit van NAAT is echter laag wanneer toegepast op bubo aspiraat vanwege de hoeveelheid necrotisch materiaal en proteolytische enzymen die de polymerase reactie inhiberen.. 18 Een verwijzing naar een soa ter zake deskundig dermatoloog is aan te bevelen indien er een verdenking bestaat op import-soa, LGV of een mogelijke dermatologische (niet infectieuze) oorzaak. De meeste antibiotica beïnvloeden de diagnostiek van soa’s negatief. Zo kan door de voortijdige behandeling van een vroeg incuberende syfilisinfectie de serologie negatief blijven (i.e. syfilis decapité). Daarom is bij elk genitaal ulcus gerichte diagnostiek geïndiceerd alvorens antibiotische therapie te starten.

Take home messages

• • Bij een patiënt met een genitaal ulcus moeten altijd seksueel overdraagbare infecties, inclusief hiv, worden uitgesloten middels laboratoriumdiagnostiek.
• In Nederland en België zijn syfilis, herpes en lymfogranuloma venereum de meest voorkomende ulceratieve seksueel overdraagbare infecties.
• Bij een derde van de patiënten met een genitaal ulcus is er sprake van een niet-infectieuze oorzaak.

Literatuur

1. Fennema JS, Cairo I, Coutinho RA. Substantial increase in gonorrhea and syphilis among clients of Amsterdam Sexually Transmitted Diseases Clinic. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:602-3.
2. Nayyar KC, Stolz E, Michel MF. Rising incidence of chancroid in Rotterdam. Epidemiological, clinical, diagnostic, and therapeutic aspects. Br J Vener Dis 1979;55:439-41.
3. Ryder N, Jin F, McNulty AM, Grulich AE, Donovan B. Increasing role of herpes simplex virus type 1 in first-episode anogenital herpes in heterosexual women and younger men who have sex with men, 1992-2006. Sex Transm Infect 2009;85:416-9.
4. Royce RA, Sena A, Cates W, Jr., Cohen MS. Sexual transmission of HIV. N Engl J Med 1997;336:1072-8.
5. Serwadda D, Gray RH, Sewankambo NK, et al. Human immunodeficiency virus acquisition associated with genital ulcer disease and herpes simplex virus type 2 infection: a nested case-control study in Rakai, Uganda. J Infect Dis 2003;188:1492-7.
6. Oosten HE van, Damen M, Vries HJ de. Symptomatic primary HIV infection in a 49-year-old man who has sex with men: beware of the window phase. Euro Surveill 2009;14:(48).
7. Hope-Rapp E, Anyfantakis V, Fouere S, et al. Etiology of genital ulcer disease. A prospective study of 278 cases seen in an STD clinic in Paris. Sex Transm Dis 2010;37:153-8.
8. Health Service Amsterdam STI outpatient clinic. Year report 2009: Health Service Amsterdam.
9. Risbud A, Chan-Tack K, Gadkari D, et al. The etiology of genital ulcer disease by multiplex polymerase chain reaction and relationship to HIV infection among patients attending sexually transmitted disease clinics in Pune, India. Sex Transm Dis 1999;26:55-62.
10. Patel R, Alderson S, Geretti A, et al. European guideline for the management of genital herpes, 2010. Int J STD AIDS 2011;22:1-10.
11. Heymans R, van der Helm JJ, de Vries HJ, Fennema HS, Coutinho RA, Bruisten SM. Clinical value of Treponema pallidum real-time PCR for diagnosis of syphilis. J Clin Microbiol 2010;48:497-502.
12. Koek AG, Bruisten SM, Dierdorp M, Dam AP van, Templeton K. Specific and sensitive diagnosis of syphilis using a real-time PCR for Treponema pallidum. Clin Microbiol Infect 2006;12:1233-6.
13. Morre SA, Ouburg S, Agtmael MA van, Vries HJ de. Lymphogranuloma venereum diagnostics: from culture to real-time quadriplex polymerase chain reaction. Sex Transm Infect 2008;84:252-3.
14. Bruisten SM, Cairo I, Fennema H, et al. Diagnosing genital ulcer disease in a clinic for sexually transmitted diseases in Amsterdam, The Netherlands. J Clin Microbiol 2001;39:601-5.
15. Kemp M, Christensen JJ, Lautenschlager S, Vall-Mayans M, Moi H. European guideline for the management of chancroid, 2011. Int J STD AIDS 2011;22:241-4.
16. O’Farrell N, Moi H, Board IWESgE. European guideline for the management of donovanosis, 2010. Int J STD AIDS 2010;21:609-10.
17. Mackay IM, Harnett G, Jeoffreys N, et al. Detection and discrimination of herpes simplex viruses, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, and Calymmatobacterium (Klebsiella) granulomatis from genital ulcers. Clin Infect Dis 2006;42:1431-8.
18. Vrieze NH de, Vries HJ de. Lymphogranuloma venereum among men who have sex with men. An epidemiological and clinical review. Expert Rev Anti Infect Ther 2014;12:697-704.

Gemelde (financiële) belangenverstrengeling
Geen

Correspondentieadres
Prof. dr. H.J.C. de Vries
AMC
Afdeling Dermatologie
Meibergdreef 9
1100 DD Amsterdam
Telefoon: 020 5662582
E-mail: h.j.devries@amc.nl